Un gène responsable de la mort de neurones moteurs chez la SLA

18-02-2014

New York, New York (Etats-Unis), 22 Janvier 2014

Un certain nombre de neurones moteurs ne sont pas affectés chez la SLA ; peut-être un point de départ pour le développement d’un traitement

Des chercheurs de la Columbia University Medical Center (CUMC) ont découvert un gène ( la matrix metalloprotéinase-9, MMP-9) qui semble jouer un rôle important dans la dégradation des neurones moteurs chez la SLA. Létude fut réalisée avec des souris. Les résultats démontrent pour quelle raison la plupart des neurones moteurs, mais pas tous, sont affectés par la maladie. Ils ouvrent également la voie à un possible traitement de cette maladie neuro-dégénérative actuellement toujours incurable. Les recherches sont publiées aujourd’hui dans l’édition online de la revue Neuron.

Photo :MMP-9 joue un rôle lors du début de paralysie chez les souris atteintes de la SLA. Les fragments de muscles marqués en vert sont des tissus de nerfs, les fragments en rouge sont des tissus de muscles :les interfaces entre les nerfs et les muscles sont marqués en jaune. Chez la souris SOD1les muscles de l’œil (photo de gauche) gardent le contact avec les nerfs etrestent actifs. Dans les muscles rapides des membres (photo du milieu) de la même souris il n’y a plus de contact entre le muscle et le nerf (uniquement la marque rouge), et les muscles sont paralysés. Les muscles rapides dont on a enlevé génétiquement le MMP-9. (photo de droite) maintiennent le contact avec les nerfs et la fonction muscle reste près de 3 mois intacte. Cela semble indiquer que la suppression de la MMP-9 chez les patients humains atteints de la SLA peut avoir un effet favorable. (nous remercions : The Henderson Lab/Columbia University Medical Center)

« Un des aspects les plus marquants de la SLA est que certains neurones moteurs, en particulier ceux qui contrôlent les mouvements des yeux, les systèmes digestif et urinaire,

et les fonctions sexuelles, sont relativement peu atteints, » selon le responsable de la recherche, Christopher E. Henderson, PhD, professeur en pathologie, biologie cellulaire et sciences neurologiques, et co-directeur du Motor Neuron Center de la Columbia University, et en tant que professeur de la Médecine régénérative de la Revalidation liée à la fondation Gurewitsch and Vidda. » Notre idée était que si nous pourrions découvrir la raison pour laquelle ces neurones ont une résistance naturelle contre la SLA, nous pourrions utiliser cette propriété pour développer une nouvelle thérapie. »

Pour découvrir la raison pour laquelle seulement certains neurones moteurs sont vulnérables chez la SLA, les chercheurs ont comparé au moyen du profilage microarray de l’ADN l’activité de dizaines de milliers de gènes de neurones qui peuvent résister à la SLA (neurones oculomoteurs/mouvements des yeux et le noyau de « Onuf »/ continence), comparé donc avec des neurones qui sont atteints chez la SLA ( neurones de la moelle épinière lombaire 5/ des muscles des membres). Les neurones provenaient de souris saines.

« Nous avons trouvé un certain nombre de gènes qui jouent peut-être un rôle chez la SLA. C’étaient des gènes qui s’exprimaient uniquement dans des neurones moteurs vulnérables. Un de ces gènes, le MMP-9,s’exprime fortement chez les adultes. Cela était important, parce que la SLA atteint précisément les adultes, » selon Krista J. Spiller, co-gestionnaire de cette recherche. Elle est un ancien étudiant du laboratoire du Dr. Henderson et actuellement postdoc à l’université de Pennsylvanie. L’autre chercheur est Artem Kaplan, également un ancien étudiant PhD dans ce laboratoire et actuellement neurologue en formation au New York Presbyterian Hospital/ Columbia University Medical Center.

Dans la suite de cette recherche il fut confirmé que la protéine MMP-9 ( le produit du gène MMP-9) se retrouve dans les neurones moteurs sensibles à la SLA, mais pas dans les neurones résistants à la SLA. De plus les chercheurs découvrirent que le MMP-9 ne se trouve non seulement dans les neurones de la lombaire 5 mais aussi dans d’autres types de neurones qui sont atteints dans la SLA. « Le lien est total, » dit le Dr. Henderson. « En d’autres termes, la présence du MMP-9 prédit avec une totale certitude qu’un neurone moteur mourra lorsque la maladie se manifestera, en tout cas chez les souris. »

L’étude ultérieure du groupe des neurones moteurs vulnérables montrera des différences entre les cellules individuelles dans le degré d’expression du MMP-9. Les neurones qui sont rapidement fatigués (ceux qui sont concernés dans les mouvements rapides tels que sauter et faire un sprint et qui sont les premiers à mourir dans la SLA) contenaient le plus la protéine MMP-9 tandis que les neurones lents ( qui gèrent les muscles de maintien et ne sont que partiellement atteints par la SLA) ne contiennent pas la protéine MMP-9. 

« MMP-9 est donc caractéristique pour le groupe vulnérable de neurones moteurs, mais le degré de présence de la protéine caractérise également les sous-groupes les plus vulnérables, » dit le Dr. Spiller.

Dans une autre expérimentation les chercheurs ont regardé si le MMP-9 chez la SLA a un rôle fonctionnel. Ils ont croisé pour cela des souris génétiquement modifiées qui ne disposaient pas du gène MMP-9 avec des souris qui possèdent la mutation SOD1 (un modèle de souris standard de la SLA). Chez les descendants sans la MMP-9 il y eut quelque 80 jours de plus avant que les neurones moteurs qui sont rapidement fatigués s’arrêtèrent de fonctionner. Ces souris vivaient aussi 25% plus longtemps que les souris du même nid qui disposaient de deux copies du gène MMP-9. « Cet effet sur les synapses nerf-muscle est le plus fort jamais constaté dans un modèle souris de la SLA, » dit le Dr. Spiller.

Le même effet sur la fonction neurone moteur était visible lors de la désactivation du MMP-9 dans les souris avec mutation SOD1 au moyen d’injections chimiques ou de la thérapie génique à l’aide de virus.

« Il n’était pas question non plus de durée de vie normale après le traitement de ces souris, donc la désactivation du MMP-9 n’est pas un médicament » selon le Dr. Henderson. « Mais il est remarquable que la diminution du niveau d’un seul gène puisse avoir un effet aussi fort sur la maladie. Cela donne de l’espoir pour des applications thérapeutiques. »

Les chercheurs tentent toujours de trouver comment le MMP-9 influe sur la fonction neurone moteur. Leurs constations semblent montrer que la protéine joue un rôle lors de l’augmentation du stress sur le réticulum endoplasmatique, un organite impliqué dans le transport et le traitement de matières à l’intérieur des cellules. » Notre but est de savoir plus sur le MMP-9 et les processus où la protéine est concernée, afin de développer de nouvelles thérapies qui s’orientent sur de nouveaux objectifs, » dit le Dr. Henderson.

Le titre de l’article est »Neuronal matrix metalloproteinase-9 is a determinant of selective neurodegeneration. »Les autres personnes ayant contribué sont Christopher Towne (Brain Mind Institute, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Zwitserland), Kevin C. Kanning ‘CUMC), Ginn T. Choe (CUMC), Adam Geber (CUMC), Turgay Akay (CUMC), et Patrick Aebischer (Brain Mind Institute).

Les réducteurs de MMP-9 qui ont été développés pour le traitement du cancer ne se sont pas avérés effectifs. Les auteurs espèrent que cette recherche amènera des entreprises à encourager la recherche clinique de tels produits, ou d’encourager d’autres possibilités pour la réduction du MMP-9 dans la recherche d’un traitement de la SLA.

La recherche est financée via des dons P2ALS, Target ALS, la Tow Foundation, la SMA Foundation, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (1R01-NS056422-01A1 and NS072428), la National Science Foundation, et les Neurobiology and Behavior and MD-PhD programs.

 

Source : Columbia University Medical Center

Traduction : Luc Michiels

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