Gen verantwoordelijk voor afsterven van motorneuronen bij ALS

New York, New York (VS), 22 januari 2014

Sommige motorneuronen worden niet aangetast bij ALS; mogelijk aanknopingspunt voor de ontwikkeling van een behandeling

Onderzoekers van het Columbia University Medical Center (CUMC) hebben een gen ontdekt (matrix metalloproteinase-9, MMP-9) dat een belangrijke rol lijkt te spelen bij de aftakeling van motorneuronen bij ALS. Het onderzoek werd uitgevoerd met muizen. De bevindingen verklaren waarom de meeste, maar niet alle, motorneuronen door de ziekte worden aangetast. Ook openen ze de weg naar een mogelijke behandeling voor deze nog steeds ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in de online editie van het tijdschrift Neuron.

Foto: MMP-9 speelt een rol bij beginnende verlamming bij ALS-muizen. De groen gemarkeerde spiergedeeltes zijn zenuwweefsel, de rode gedeeltes spierweefsel; Het raakvlak tussen de zenuwen en spieren is geel gemarkeerd. In de SOD1-muis behouden de spieren van het oog (linkerfoto) het contact met de zenuwen en blijven zij actief. Bij de snelle beenspieren (middelste foto) van dezelfde muis is geen contact meer tussen spier en zenuw (alleen rode markering), en de spieren raken verlamd. Snelle spieren waaruit MMP-9 genetisch is verwijderd (rechterfoto) behouden het contact met de zenuwen, waardoor de spierfunctie bijna 3 maanden langer intact blijft. Dit lijkt erop te wijzen dat het onderdrukken van MMP-9 bij menselijke ALS-patiënten een gunstige uitwerking kan hebben. (Met dank aan: The Henderson Lab/Columbia University Medical Center)

“Een van de meest in het oog springende aspecten van ALS is dat sommige motorneuronen, met name de motorneuronen die de oogbewegingen, het spijsverterings- en urinesysteem, en de seksuele functies aansturen, relatief onaangetast blijven,” aldus de leider van het onderzoek Christopher E. Henderson, PhD, professor pathologie, celbiologie en neurowetenschappen, en mededirecteur van het Motor Neuron Center van Columbia University, en als Professor Revalidatie en Regeneratieve Geneeskunde verbonden aan de Gurewitsch and Vidda Stichting. “Onze gedachte was dat als we zouden kunnen ontdekken waarom deze neuronen een natuurlijke weerstand hebben tegen ALS, we deze eigenschap zouden kunnen gebruiken om een nieuwe therapie te ontwikkelen.”

Om te ontdekken waarom alleen bepaalde motorneuronen kwetsbaar zijn bij ALS, hebben de onderzoekers door middel van DNA microarray profilering de werking van tienduizenden genen van neuronen die weerstand kunnen bieden aan ALS (oculomotorneuronen/oogbewegingen en de kern van Onuf/continentie) vergeleken met neuronen die wel aangetast worden bij ALS (lumbale 5 ruggenmergneuronen/beenspieren). De neuronen waren afkomstig van gezonde muizen.

“We hebben een aantal genen gevonden die mogelijk een rol spelen bij ALS. Dit waren genen die alleen tot expressie kwamen in kwetsbare motorneuronen. Een van deze genen, MMP-9,kent een sterke expressie bij volwassenen. Dit was veelbetekenend, omdat ALS juist volwassen mensen treft,” aldus Krista J. Spiller, die mede leiding gaf aan het onderzoek. Zij is een voormalig student in het lab van Dr. Henderson en thans postdoctoraal onderzoeker aan de universiteit van Pennsylvania. De andere onderzoeksleider is Artem Kaplan, eveneens een voormalig PhD-student in het lab en thans neuroloog in opleiding aan het New York Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center.

In een vervolgonderzoek werd bevestigd dat het MMP-9-eiwit (het product van het MMP 9 gen) voorkomt in de motorneuronen die gevoelig zijn voor ALS, maar niet in die neuronen die bestand zijn tegen ALS. Verder vonden de onderzoekers dat MMP-9 niet alleen aanwezig was in de lumbale 5-neuronen maar ook in andere typen neuronen die bij ALS worden aangetast. “Het verband klopte exact,” aldus Dr. Henderson. “Met andere woorden, de aanwezigheid van MMP-9 voorspelt met absolute zekerheid dat een motorneuron zal sterven als de ziekte tot uiting komt, in ieder geval bij muizen.”

Bij verdere bestudering van de groep kwetsbare motorneuronen werden tussen individuele cellen verschillen vastgesteld in de mate van MMP-9 expressie. Snel vermoeide neuronen (die zijn betrokken bij intensieve bewegingen als springen en sprinten en als eerste sterven bij ALS) bleken het meeste MMP 9 eiwit te bevatten terwijl langzame neuronen (die de houdingspieren aansturen en slechts gedeeltelijk door ALS worden aangetast) geen MMP 9 eiwit bevatten. “MMP-9 is dus kenmerkend voor de kwetsbare groep van motorneuronen, maar de mate waarin het eiwit voorkomt typeert daarnaast ook nog eens de meest kwetsbare subgroepen,” aldus Dr. Spiller.

In een ander experiment hebben de onderzoekers gekeken of MMP 9 bij ALS een functionele rol heeft. Zij kruisten daarvoor genetisch gemodificeerde muizen die niet beschikten over het MMP-9-gen met muizen die beschikten over een SOD1-mutatie  (een standaard muismodel van ALS). Bij het nageslacht zonder MMP-9 bleek het 80 dagen langer te duren voordat de snel vermoeibare motorneuronen ophielden te functioneren. Deze muizen leefden ook 25% langer dan muizen uit hetzelfde nest die over twee kopieën van het MMP-9-gen beschikten. “Dit effect op de zenuw-spiersynapsen is het sterkste dat ooit is waargenomen in een muismodel van ALS,” aldus Dr. Spiller.

Hetzelfde effect op de motorneuronfunctie was zichtbaar toen MMP-9 gedeactiveerd werd in muizen met een SOD1-mutatie door middel van chemische injecties of gentherapie met behulp van virussen.

“Er was echter ook na de behandeling bij deze muizen geen sprake van een normale levensduur, dus het deactiveren van MMP-9 is geen geneesmiddel ” aldus Dr. Henderson. “Maar het is opmerkelijk dat het verlagen van het niveau van een enkel gen een zo sterk effect heeft op de ziekte. Dat biedt hoop voor therapeutische toepassingen.”

De onderzoekers proberen er nog steeds achter te komen hoe MMP-9 de motorneuronfunctie beïnvloedt. Hun bevindingen lijken erop te wijzen dat het eiwit een rol speelt bij de verhoging van de stress op het endoplasmatischereticulum, een organel dat betrokken is bij het transport en de verwerking van stoffen binnen cellen. “Ons doel is om meer te weten te komen over MMP-9 en de processen waarbij het eiwit betrokken, om daarmee nieuwe therapieën te ontwikkelen die zich op nieuwe doelwitten richten,” aldus Dr. Henderson.

Het artikel is getitled “Neuronal matrix metalloproteinase-9 is a determinant of selective neurodegeneration.” de andere personen die hebben bijgedragen, zijn Christopher Towne (Brain Mind Institute, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Zwitzerland), Kevin C. Kanning (CUMC), Ginn T. Choe (CUMC), Adam Geber (CUMC), Turgay Akay (CUMC), en Patrick Aebischer (Brain Mind Institute).

MMP-9-onderdrukkers die zijn ontwikkeld voor de behandeling van kanker zijn niet succesvol gebleken. De schrijvers hopen dat dit onderzoek bedrijven zal aanmoedigen om klinisch onderzoek van dergelijke middelen, of andere mogelijkheden voor het onderdrukken van MMP-9, te ondersteunen in het onderzoek naar een behandeling voor ALS.
Het onderzoek is gefinancierd via giften P2ALS, Target ALS, de Tow Foundation, de SMA Foundation, het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (1R01-NS056422-01A1 and NS072428), de National Science Foundation, en de Neurobiology and Behavior and MD-PhD programs.

Bron: Columbia University Medical Center