Un nouveau système cellulaire pourrait accélérer la découverte de traitements

La méthode pourrait permettre le dépistage à grande échelle de médicaments potentiels pour la SLA

Un nouveau système cellulaire, composé de cellules nerveuses reliées à des fibres musculaires, pourrait permettre le dépistage rapide et à grande échelle de médicaments potentiels pour les maladies neuromusculaires, telles que la SLA.

Les méthodes d'imagerie automatisées appliquées, qui répondent au nouveau système, peuvent être utilisées pour visualiser et mesurer diverses caractéristiques de la fonction nerf-muscle et les réponses aux thérapeutiques expérimentales.

"Nos résultats montrent que ce système de culture est une plateforme prometteuse pour l'étude des maladies neuromusculaires et qu'il peut être approprié pour le dépistage de thérapeutiques potentielles qui préservent et restaurent la connectivité entre les nerfs et les muscles", a déclaré Ivo Lieberam, PhD, auteur principal de l'étude au King's College London, au Royaume-Uni.

Les détails du nouveau système cellulaire ont été publiés dans la revue Biofabrication, dans l'étude "A scalable human iPSC-based neuromuscular disease model on suspended biobased elastomer nanofiber scaffolds" (Un modèle évolutif de maladie neuromusculaire basé sur les iPSC humains sur des échafaudages suspendus en nanofibres d'élastomères biosourcés).

Les maladies neuromusculaires représentent une classe variée de troubles marqués par une altération de la communication entre les nerfs et les muscles. La SLA, en particulier, se caractérise par la perte progressive de cellules nerveuses appelées motoneurones, qui s'étendent du cerveau et de la moelle épinière aux muscles qu'ils contrôlent.

La préservation de la communication entre les nerfs et les muscles dans les maladies neuromusculaires est un axe majeur de la recherche thérapeutique. C'est pourquoi il est nécessaire de disposer de systèmes modèles qui imitent de nombreuses caractéristiques de ces troubles afin d'accélérer la découverte et le développement de nouvelles thérapies visant à ralentir, arrêter ou inverser la progression de la maladie.

Les systèmes cellulaires sont couramment utilisés aux premiers stades du développement des médicaments, en particulier ceux qui se prêtent à des méthodes de criblage automatisées à grande échelle permettant de tester rapidement des milliers de médicaments potentiels. Les molécules qui modifient les processus pathologiques dans les cellules sont ensuite testées dans des systèmes plus complexes, tels que des modèles animaux, avant d'être appliquées à des patients humains.

Cependant, jusqu'à présent, les systèmes développés pour évaluer la santé neuromusculaire, qui cultivent ensemble des cellules nerveuses et musculaires, sont limités à des expériences à petite échelle.

Premier modèle évolutif de maladie neuromusculaire humaine

Des chercheurs du King's College de Londres, en collaboration avec des scientifiques de l'University College de Londres, ont mis au point le premier modèle évolutif de maladie neuromusculaire humaine.

L'équipe est partie de petites plaques en plastique (d'environ 3 pouces sur 5) couramment utilisées dans les systèmes automatisés et contenant 96 puits (minuscules récipients de liquide), un pour chaque expérience. Des fibres extensibles spécialisées, appelées nanofibres élastomères, ont été ajoutées à chaque puits afin de fournir une base flexible pour la croissance des cellules.

Des cellules musculaires d'origine humaine ont été ensemencées sur les nanofibres d'élastomère et stimulées pour former des fibres musculaires alignées (myofibres). Ensuite, des motoneurones d'origine humaine, modifiés pour être activés par la lumière, et des cellules astrocytes de soutien nerveux ont été ensemencés sur les fibres musculaires.

Après deux semaines de culture, les motoneurones et les fibres musculaires avaient formé des jonctions neuromusculaires fonctionnelles, qui sont des régions spécialisées où les cellules communiquent. . En fait, lorsque les motoneurones étaient activés par la lumière, il y avait de fortes contractions des myofibres. Le blocage de la signalisation entre ces cellules a empêché la contraction musculaire après l'activation des motoneurones.

Les chercheurs ont ensuite créé des cultures à partir de neurones moteurs dérivés d'un patient porteur d'une mutation TDP-43 associée à la SLA. Selon les chercheurs, il s'agit d'une "étape clé pour faire de cette plateforme un outil à haut débit pour la modélisation des maladies neuromusculaires et la découverte de médicaments".

Les contractions des fibres musculaires dans les cultures contenant des motoneurones de la SLA ont été réduites de manière significative par rapport aux motoneurones dérivés de témoins sains et aux motoneurones de la SLA dont la mutation avait été corrigée à l'aide de méthodes d'édition de gènes. Les cellules corrigées présentaient des contractions nettement plus fortes que les témoins sains.

Les chercheurs ont également montré qu'ils pouvaient partiellement restaurer la contractilité des fibres musculaires dans les cultures de SLA mutantes en exposant les cellules à la nécrostatine-1, un composé qui bloque une enzyme dont la suractivation est associée à la mort des cellules nerveuses. En outre, les contractions plus faibles observées dans les motoneurones de la SLA ont été améliorées de manière significative par le traitement à la nécrostatine-1.

Recherche de traitements potentiels pour la SLA

En utilisant la technique d'imagerie automatisée, les cultures contenant des motoneurones de la SLA ont montré une croissance réduite des fibres nerveuses (axones) et une diminution des jonctions neuromusculaires. Ces caractéristiques ont également été partiellement restaurées par le traitement à la nécrostatine-1, en fonction de la dose.

"Dans l'ensemble, ces résultats soulignent l'utilité de cette plateforme de coculture neuromusculaire évolutive pour la modélisation des caractéristiques phénotypiques des maladies neuromusculaires et le criblage de composés thérapeutiques", écrit l'équipe.

"Nous pensons que ce système ouvrira la voie à de futurs criblages rapides et rentables de petites molécules et de thérapies géniques visant à développer de nouveaux traitements pour les maladies neuromusculaires", conclurent-ils.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source:  Als News Today