Sneller nieuwe behandelingen dankzij nieuw celsysteem?

Deze methode maakt een grootschalige screening van potentiële ALS-medicatie mogelijk

Het nieuwe celsysteem bestaat uit zenuwcellen die verbonden zijn met spiervezels en maakt zoals gezegd een snelle, grootschalige screening mogelijk van potentiële geneesmiddelen tegen neuromusculaire ziekten zoals ALS.

Toegepaste geautomatiseerde beeldvormingsmethoden reageren op het nieuwe systeem en kunnen diverse kenmerken van de zenuwcelfunctie en reacties op experimentele therapieën visualiseren en meten.

“Dit cultuursysteem vormt een veelbelovend platform om neuromusculaire ziekten te bestuderen en is mogelijk geschikt om potentiële therapieën die de connectiviteit tussen spieren en zenuwen preserveren en herstellen te screenen”, zegt Ivo Lieberam, PhD, hoofdauteur van de studie, die wordt gevoerd aan King’s College London in het VK.

Het nieuwe celsysteem werd in detail uiteengezet in het tijdschrift Biofabrication. De studie draagt de titel ‘A scalable human iPSC-based neuromuscular disease model on suspended biobased elastomer nanofiber scaffolds’ (‘Een meetbaar menselijk iPSC-gebaseerd neuromusculaire ziektemodel dat steunt op gesuspendeerde biogebaseerde elastomere nanovezelstellingen’).

Neuromusculaire ziekten vormen een zeer gediversifieerde klasse van aandoeningen, met als gemeenschappelijk kenmerk een verstoorde communicatie tussen zenuwen en spieren. ALS wordt meer bepaald gekenmerkt door het progressief afsterven van zenuwcellen die motorneuronen worden genoemd en die zich uitstrekken van de hersenen en het ruggenmerg tot de spieren die ze controleren.

Therapeutisch onderzoek spitst zich voornamelijk toe op de instandhouding van de communicatie tussen zenuwen en spieren. Er is dan ook behoefte aan modellen die kenmerken van deze aandoeningen nabootsen om sneller therapieën te ontdekken en te ontwikkelen die de ziektevoortgang vertragen of een halt toeroepen.

Celsystemen worden meestal in de vroege ziektestadia gebruikt. Het gaat vooral om systemen die grootschalige, geautomatiseerde screeningmethoden kunnen toepassen die in snel tempo duizenden potentiële geneesmiddelen kunnen testen. Daarna worden moleculen die de ziekteprocessen wijzigen in cellen in complexere systemen getest zoals dierenmodellen alvorens menselijke patiënten worden onderzocht.

Tot nog toe bleef het echter bij kleinschalige systemen om de gezonde communicatie tussen zenuwen en spieren te testen.

Het allereerste meetbare menselijke neuromusculaire ziektemodel

Onderzoekers verbonden aan King’s College London hebben in samenwerking met wetenschappers van het University College London het eerste meetbare menselijke neuromusculaire ziektemodel ontwikkeld.

Het team gebruikte kleine plastic platen (van 7,5 bij 12,5 cm) die meestal worden gebruikt in geautomatiseerde systemen. Die bevatten 96 recipiënten (minuscule vloeibare containers), één voor elk experiment. Aan elk daarvan werden speciale rekbare vezels toegevoegd die elastomere nanovezels worden genoemd. Dit vormde een flexibele basis om cellen te kweken.

Op die elastomere nanovezels werden van mensen afgeleide spiercellen geplant, die dan werden gestimuleerd om uit te groeien tot gealigneerde spiervezels (myovezels). Daar bovenop werden vervolgens van mensen afgeleide motoneuronen, die dusdanig waren gewijzigd dat ze op licht reageren, en ook zenuwondersteunende astrocyte cellen geplant.

Na twee weken cultuur hadden de motorneuronen en de spiervezels functionerende neuromusculaire verbindingen gevormd. Dat zijn de gespecialiseerde gebieden waar cellen communiceren. Toen de motoneuronen met licht werden gestimuleerd, vonden trouwens robuuste myovezelcontracties plaats en door de signalen tussen deze cellen te blokkeren, werden de samentrekkingen verhinderd.

De onderzoekers kweekten daarop culturen aan de hand van motorneuronen die waren afgeleid van patiënten die drager waren van de TDP-43-mutatie, die geassocieerd wordt met ALS. Dit was volgens de onderzoekers “een beslissende stap om van dit platform een zeer performant doorvoerinstrument te maken voor de modellering van neuromusculaire ziekten en voor het ontdekken van geneesmiddelen.”

De spiervezelscontracties in de culturen die ALS-motorneuronen bevatten werden beduidend gereduceerd in vergelijking met zowel motorneuronen die waren afgeleid van gezonde controlegevallen als ALS-motorneuronen waarbij de mutatie gecorrigeerd was met behulp van de genwijzigende methoden. Bovendien vertoonden de gecorrigeerde cellen beduidend sterkere samentrekkingen dan die van de gezonde controlegevallen.

De onderzoekers toonden ook aan dat ze de samentrekbaarheid van de spiervezels in muterende ALS-culturen gedeeltelijk konden herstellen door de cellen bloot te stellen aan necrostatine-1, een samenstelling die een enzym blokkeert waarvan de overactivering wordt geassocieerd met het afsterven van zenuwcellen. De behandeling met necrostatine 1 versterkte ook de contracties van de ALS-motorneuronen.

Op zoek naar potentiële behandelingen tegen ALS

Met behulp van geautomatiseerde beeldvorming was er sprake van een geringere groei van de zenuwvezels (axonen) en minder neuromusculaire verbindingen in de culturen die de ALS-motorneuronen bevatten. Deze kenmerken werden ook deels hersteld door een necrostatine-1-behandeling op een dosisafhankelijke basis.

“Alles bij elkaar zetten deze resultaten het nut in de verf van dit meetbare neuromusculaire co-cultuurplatform voor het modelleren van de fenotypische kenmerken van neuromusculaire ziekten en het screenen van therapeutische samenstellingen”, zo schrijft het team.

“Volgens ons zal dit systeem het pad effenen voor toekomstige kostenbesparende en snelle screenings van kleine moleculen en genen ter ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen neuromusculaire ziekten”, zo besluiten ze.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today