Une nouvelle cible thérapeutique identifiée pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence frontotemporale, une forme de démence, vient d’être identifiée par une équipe de l’Université de Californie-San Diego. Publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS), ces travaux établissent que les oligonucléotides antisens, des segments de matériel génétique peuvent bloquer l'accumulation et éliminer les ARN toxiques qui favorisent le développement de la forme la plus courante de SLA, sans affecter l'ARN normal produit à partir du même gène. L’équipe de scientifiques suggère ainsi une nouvelle approche thérapeutique pour contrer la cause génétique de la SLA et de la dégénérescence fronto-temporale, une des formes de démence les plus fréquentes.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Santé log

Nouvelle cible thérapeutique identifiée pour SLA et la dégénérescence fronto-temporale

Une équipe de scientifiques menée par des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego School of Medicine et de Ludwig Institute for Cancer Research ont identifié une nouvelle approche thérapeutique pour la cause génétique la plus fréquente de la SLA, une maladie des régions du cerveau et de la moelle épinière qui commandent le mouvement musculaire volontaire, et la dégénérescence fronto-temporale, la démence la deuxième plus fréquente.

Publié avant la parution dans l'édition en ligne de la semaine dernière de la revue PNAS, l'étude établit l'aide de segments du matériel génétique appelés oligonucléotides antisenses – ASOs – pour bloquer l'accumulation et dégrader sélectivement l'ARN toxique qui contribue à la forme la plus courante de la SLA, sans affecter l'ARN normale produit à partir du même gène.

La nouvelle approche peut également avoir le potentiel de traiter la dégénérescence fronto-temporale ou la démence fronto-temporale (DFT), un trouble du cerveau caractérisé par des changements de comportement et de personnalité, de langage et de motricité qui provoque également la dégénérescence des régions du cerveau.

En 2011, des scientifiques ont trouvé qu’un gène spécifique dite C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente de la SLA. C'est un type très particulier de mutation qui, au lieu de changer la protéine, implique une grande expansion, ou des séquences répétitives d'un ensemble de nucléotides – le composant de base de l'ARN.

Un gène normal de C9orf72 contient moins de 30 de l'unité de répétition de nucléotides, GGGGCC. Le gène mutant peut contenir des centaines de répétitions de cette unité, qui génèrent une répétition contenant des ARN qui comme les chercheurs montrent, sont agrégées en foyers.

"Remarquablement nous avons trouvé deux ensembles distincts de foyers ARN, l'un contenant des ARN transcrits dans une sense et l'autre contenant ARN dans l’anti-sense," a déclaré le premier auteur Clotilde Lagier-Tourenne, MD, Ph.D., département de Neurosciences de UC San Diego et Ludwig Institute for Cancer Research.

Les chercheurs ont également découvert une signature des changements dans l'expression d'autres gènes qui accompagne l'expression du RNA contenant la répétition. Puisqu'ils ont trouvé que réduire le niveau d'expression du gène C9orf72 du système nerveux chez un adult normal ne produisait pas cette signature des changements, la preuve a démontré une toxicité des ARNs contenant la répétition qui peut être diminuée en réduisant les niveaux de ces RNAs toxiques.

"Cela a conduit à notre utilisation des ASOs pour cibler les brins dans le sense. Nous avons réduit l'accumulation de foyers d’ARN élargi et corrigé le brin du gène dans le sens. Ce qui est important, nous avons montré que nous pouvions retirer l'ARN toxique sans affecter l'ARN normal qui code pour la protéine C9orf72. Ce silence sélectif d'un ARN toxique est le plus important des approches du silençage génétique, et nous avons montré que nous l’avions accompli,"a ajouté Lagier-Tourenne.

Ciblant le brin de l’ARN dans le bon sense avec un ASO spécifique n'affecte pas, cependant, les foyers de brins antisenses, ni a-t-il corrigé la signature des modifications de l'expression génique. « Cela nécessitera de cibler seulement le brin antisense – ou les deux - et est devenu une question cruciale », a dit Lagier-Tourenne.

« Cette approche est passionnante car elle relie deux maladies neurodégénératives, SLA et FTD, au champ d'expansion, qui a acquis un intérêt élargi de chercheurs, » a déclaré le co-chercheur principal John Ravits, MD, UC San Diego Département des Neurosciences. « En même temps, notre étude montre également le rôle – présent – non reconnu, de l'ARN anti-sense et son potentiel comme une cible thérapeutique. »

Les contributeurs à l'étude, dont les auteurs principaux Ravits et Don W. Cleveland, PhD, Chair de médecine cellulaire et moléculaire, professeur de médecine et neurosciences, Institut Ludwig de recherche sur le cancer ; auteur premier et co-auteur Michael Baughn, UC San Diego, ainsi que les chercheurs d’Isis Pharmaceuticals de Carlsbad, en Californie et Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles et Washington University School of Medicine, Saint-Louis.

La recherche a été financée par des subventions accordées par les instituts nationaux de santé K99NS075216 ; par le financement de projets de recherche de Target ALS et de l'Association de la sclérose latérale amyotrophique ; par le centre Packard en ALS Research à l'Université Johns Hopkins ; et le soutien de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : UC San Diego Health System