Een nieuw therapeutisch doelwit voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en frontotemporale degeneratie, een vorm van dementie, is geïdentificeerd

door een team van de Universiteit van Californië-San Diego. Zoals werd gepubliceerd in de PNAS van de Amerikaanse Academie voor Wetenschappen, stellen deze onderzoeken dat antisense oligonucleotiden, segmenten van genetisch materiaal, de accumulatie van het giftige RNA dat de ontwikkeling van de meest voorkomende vorm van familiale ALS bevordert, kunnen blokkeren en elimineren, zonder het normale RNA geproduceerd vanuit hetzelfde gen te beïnvloeden.

Het team van wetenschappers suggereert dus een nieuwe therapeutische benadering om de genetische oorzaak van ALS en Frontotemporale degeneratie, één van de meest voorkomende vormen van dementie, tegen te gaan.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Santé log

Nieuw doelwit geïdentificeerd voor ALS en Frontotemporale degeneratie

Een team van wetenschappers, geleid door onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Diego School of Medicine en het Ludwig Institute for Cancer Research hebben een nieuwe therapeutische benadering geïdentificeerd voor de meest voorkomende genetische vorm van ALS, een aandoening van die regio’s van de hersenen en het ruggenmerg die vrijwillige spierbeweging controleert en Frontotemporale degeneratie, de tweede meest voorkomende vorm van dementie.

Zoals vooraf gepubliceerd in de online editie van vorige week van het tijdschrift PNAS, wordt in de studie vastgesteld hoe met behulp van segmenten van genetisch materiaal genaamd antisense oligonucleotides – ASOs – de opbouw van het giftige RNA dat tot de meest voorkomende vorm van ALS bijdraagt, te blokkeren en selectief te elimineren, zonder het normale RNA geproduceerd door hetzelfde gen, te beïnvloeden

De nieuwe aanpak kan wellicht ook potentieel hebben om Frontotemporale degeneratie of Frontotemporale dementie (FTD), een hersenstoornis gekenmerkt door veranderingen in gedrag en persoonlijkheid, taal en motorische vaardigheden, en die ook degeneratie van regio's van de hersenen veroorzaakt, te behandelen.

In 2011 vonden wetenschappers dat een specifiek gen bekend als C9orf72 de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS is. Het is een zeer specifiek soort mutatie waarbij er in plaats van een verandering van het eiwit, een grote uitbreiding, of herhaalde sequentie van een set van nucleotiden – het basisonderdeel van RNA, is.

Een normaal C9orf72 gen bevat minder dan 30 keer de nucleotide herhaalde eenheid, GGGGCC. Het mutant gen kan honderden herhalingen van deze eenheid bevatten, die een RNA generen waarvan de onderzoekers aantonen dat ze in foci aggregeren.

"Opmerkelijk genoeg vonden wij twee verschillende sets van RNA foci, met RNAs getranscribeerd in de ene richting of sense en RNA’s in de andere anti-richting of anti-sense," zei eerste auteur Clotilde Lagier-Tourenne, MD, PhD, UC San Diego departement neurowetenschappen en Ludwig Institute for Cancer Research.

De onderzoekers ontdekten ook een signatuur van de veranderingen in de expressie van andere genen die expressie van de RNAs die herhalingen bevatten uitvoeren. Aangezien ze vonden dat de verlaging van het niveau van de expressie van het C9orf72 gen in een normaal volwassen zenuwstelsel deze handtekening van wijzigingen niet produceert, is het bewijs aangetoond van de toxiciteit van de herhalingen bevattende RNAs die kan worden verholpen door verlaging van de concentraties van deze giftige RNAs.

"Dit leidde tot het gebruik van de ASOs gericht op het sense onderdeel. Wij hebben de accumulatie van uitgebreide RNA foci verminderd en het sense onderdeel van het gen gecorrigeerd. Nog belangrijker is dat we aantoonden dat wij de giftige RNA verwijderen konden zonder de normale RNA te beïnvloeden dat het C9orf72 eiwit codeert. Deze selectieve stillegging van een giftig RNA is de Heilige Graal van de pogingen om genen tot zwijgen te brengen en we toonden aan dat we het hadden volbracht," heeft Lagier-Tourenne toegevoegd.

Targetten van het sense onderdeel van RNAs met een specifieke ASO, echter, beïnvloedde de antisense bundel foci niet noch corrigeerde dit de handtekening van gen expressie veranderingen. "Dat zal een aparte en doelgerichte aanpak van de antisense bundel- of beide – vergen en is nu uitgegroeid tot een kritische vraag," zei Lagier-Tourenne.

"Deze aanpak is spannend omdat het twee neurodegeneratieve ziekten, ALS en FTD, linkt aan het gebied van de aantasting, wat nu meer belang van onderzoekers krijgt," zei co-projectleider onderzoeker John Ravits, MD, UC San Diego departement neurowetenschappen. "Onze studie toont terzelvertijd ook de – tot nu toe– onbekende rol aan van anti-sense RNA en zijn potentieel als een therapeutisch doelwit."

Volgende personen leverden bijdragen tot de studie; de eerste auteurs Ravits en Don W. Cleveland, PhD, voorzitter van cellulaire en moleculaire geneeskunde, professor in de geneeskunde en neurowetenschappen en onderzoeker aan het Ludwig Instituut voor kankeronderzoek; co-eerste auteur Michael Baughn, UC San Diego, samen met onderzoekers van Isis Pharmaceuticals van Carlsbad, CA en Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, en Washington University School of Medicine, St. Louis.

Het onderzoek werd gesteund door subsidies van de nationale instituten van gezondheid K99NS075216; door onderzoeksproject financiering van Target ALS en de Amyotrofische Laterale Sclerose vereniging; van het Packard Center voor ALS-onderzoek aan de Johns Hopkins University en ondersteuning van het Ludwig-Instituut voor kankeronderzoek.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: UC San Diego Health System