Une nouvelle étude révèle que les mutations du gène NEK1 sont à l'origine de la SLA

2 moleculaire trajecten die werden ontdekt tijdens een recente studie kunnen nieuwe doelwitten voor therapieën vormen

Selon une nouvelle étude, les mutations du gène NEK1, l'une des principales causes génétiques de la SLA, pourraient favoriser l'apparition de la maladie en déstabilisant la structure des fibres nerveuses et en perturbant le mouvement des molécules à l'intérieur des cellules nerveuses.

Ces résultats, qui montrent pour la première fois comment les mutations du gène NEK1 conduisent à la SLA, illustrent "deux problèmes dans le neurone", ou cellule nerveuse, notent les chercheurs de l'université Northwestern, dans l'Illinois.

"En mettant en lumière ces deux voies, nous suggérons qu'il s'agit de cibles thérapeutiques importantes pour la maladie", a déclaré Evangelos Kiskinis, PhD, l'un des co-auteurs de l'étude.

L'étude, intitulée "Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import" (Perte de fonction de la kinase NEK1 associée à la SLA perturbe l'homéostasie des microtubules et l'importation nucléaire), a été publiée dans Science Advances.

Comprendre l’impact des mutations du gène NEK1

Bien que les causes de la SLA restent incomplètement comprises, on sait que des facteurs génétiques jouent un rôle dans certains cas. Des études menées ces dernières années ont suggéré que les mutations du gène NEK1 pourraient représenter jusqu'à 2% de tous les cas de SLA, ce qui en fait l'un des gènes les plus couramment liés à la maladie neurodégénérative.

Les symptômes de la SLA sont dus à la mort progressive et au dysfonctionnement des motoneurones, les cellules nerveuses spécialisées responsables du contrôle des mouvements. Bien que les mutations du gène NEK1 aient été fortement liées à la SLA, on ne sait pas exactement comment ces mutations peuvent provoquer le dysfonctionnement des motoneurones.

Dans cette étude, les scientifiques du Northwestern ont mené une série d'expériences sur des modèles cellulaires - y compris des modèles de motoneurones dérivés de patients atteints de SLA et porteurs de mutations du gène NEK1 - ainsi que des tests sur des mouches des fruits afin de mieux comprendre comment NEK1 affecte les motoneurones.

Leurs résultats ont montré que deux processus cellulaires majeurs sont perturbés dans les motoneurones porteurs d'une mutation de NEK1.
Tout d'abord, les mutations de NEK1 entraînent des perturbations dans la fonction des microtubules, des molécules en forme de tube qui constituent un élément essentiel du cytosquelette (qui signifie littéralement "squelette de la cellule"). Tout comme les os du squelette aident à soutenir le corps, les microtubules du cytosquelette aident à soutenir la structure d'une cellule.

Dans les motoneurones, le cytosquelette est particulièrement important car il aide à soutenir les longs axones en forme de fil, ou fibres nerveuses, que ces cellules nerveuses utilisent pour se connecter entre elles et avec le reste du corps. Mais dans les motoneurones porteurs de mutations NEK1, le cytosquelette des microtubules n'était pas en mesure de soutenir correctement les cellules.

La deuxième voie principale affectée par les mutations de NEK1 est l'importation nucléaire. Le noyau est le compartiment cellulaire central qui abrite l'ADN. Normalement, des protéines et d'autres molécules sont constamment déplacées à l'intérieur et à l'extérieur du noyau lorsque différents gènes sont activés ou désactivés.
Cependant, dans les cellules présentant des mutations du gène NEK1, ce mouvement d'entrée et de sortie du noyau était perturbé.

"Cette découverte est importante, car l'une des principales avancées de la recherche sur la SLA au cours des dernières années a été de découvrir que l'importation nucléaire est perturbée dans d'autres formes de SLA génétique". a déclaré Kiskinis.

Certains médicaments anticancéreux, comme le paclitaxel, stabilisent les microtubules, ce qui peut empêcher les cellules de se diviser. Les chercheurs ont constaté que le traitement des motoneurones mutants NEK1 avec ces médicaments permettait d'améliorer l'importation nucléaire, ce qui suggère que les deux processus soient liés.

"Nos résultats démontrent que NEK1 peut moduler indépendamment la dynamique des microtubules et le transport lié au noyau, tandis que les effets des médicaments stabilisant les [microtubules] ... mettent en évidence une association entre ces voies", concluaient les scientifiques. 

Les chercheurs ont souligné que ces médicaments anticancéreux sont assez toxiques et peuvent provoquer de nombreux effets secondaires désagréables, et qu'ils pourraient donc ne pas être appropriés à être utilisés dans le cas de la SLA. 

Néanmoins, ces résultats servent de preuve de principe à l'idée que "la stabilisation des microtubules est une approche thérapeutique rationnelle dans la SLA", a déclaré  Kiskinis.

Les scientifiques s'efforcent à présent de mieux comprendre comment NEK1 régule exactement ces processus, dans l'espoir qu'une meilleure compréhension des mécanismes puisse ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: Als News Today