De analyse van gekende genen betrokken bij amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie onthult een substantiële genetische last bij patiënten bij wie beide ziektes zich voordoen en die geen drager zijn van de C9orf72-expansiemutatie.
15-11-2017
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) maken deel uit van een klinisch, pathologisch en genetisch continuüm.
Doelstellingen Het doel van deze studie was de mutatielast te beoordelen bij patiënt met zowel ALS als FTD (ALS/FTD) die geen drager zijn van de chromosoom-9-openreadingframe-72- (C9orf72) hexanucleotideherhalingsexpansie, de belangrijkste genetische oorzaak van beide ziektes.
Methodes Uit de initiële groep van 973 patiënten met ALS selecteerden we retrospectief die patiënten die voldeden aan de diagnostische criteria van zich tegelijk voordoende ALS en FTD zonder de herhalingsexpansiemutatie in C9orf72. Aan onze laatste studie namen 54 patiënten deel die klinisch werden gediagnosticeerd met ALS/FTD (16 met een beschikbare post mortem neuropathologische diagnose). Gegevens van de gehele exoomsequencing werden gebruikt om te screnen op mutaties in gekende ALS- en/of FTD-genen.
Resultaten We identificeerden 11 patiënten die drager waren van een waarschijnlijke pathogene mutatie. Dat was goed voor een algemene mutatiefrequentie van 20,4%. TBK1 was de belangrijkste genetische oorzaak van ALS/FTD (n=5; 9,3%). Het tweede meest gangbare gemuteerde gen was SQSTM1, met drie mutatiedragers (één van hen droeg ook een TBK1-mutatie). We detecteerden ook waarschijnlijke pathogene veranderingen in TAF15, VCP en TARDBP en mogelijke pathogene mutaties in FIG4 en ERBB4.
Conclusie Onze resultaten wijzen op een hoge onderliggende genetische last bij het zich samen voordoen van ALS en FTD en expanderen het fenotype dat geassocieerd is met TAF15, FIG4 en ERBB4 aan FTD. Een systematische screening van ALS- en FTD-genen zou kunnen zijn geïndiceerd bij patiënten bij wie beide ziektes zich voordoen zonder de C9orf72-expansiemutatie, ongeacht de familiegeschiedenis inzake ziektes.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry
