Antisense-oligonucleotide-aanpak voor de ontwikkeling van een therapie voor amyotrofische laterale sclerose

07-06-2016

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een fatale, ongeneeslijke ziekte die wordt veroorzaakt door de degeneratie van motorneuronen (MN). Momenteel bestaan er geen effectieve behandelingen voor. Het feit dat wetenschappers nog geen duidelijk begrip hebben van de oorzaken van ALS, meer bepaald sporadische ALS (sALS), vormt een ernstige belemmering voor de zoektocht naar effectieve geneesmiddelen. Anderzijds kunnen de genetische vormen van ALS een stevige basis voor onderzoek bieden, aangezien in deze gevallen ten minste de etiopathogenetische primum movens gekend is. In deze studie ontwikkelden we oligonucleotides met morfolinochemie (MO's). Die is ontworpen om de synthese te reduceren van menselijk SOD1 en C9ORF72, de genen die het meest frequent aan de basis liggen van ALS. De therapeutische werking van MO's vertraagde de voortgang van de ziekte, verbeterde de neuromusculaire functie en verhoogde de levensduur in een in vivo ALS-muizenmodel dat het muterende SOD1G93A bevatte. Bovendien vertoonde de neuropathologische evaluatie een verhoogd aantal motorneuronen en axonen en een significante reductie van astrogliosis en microgliosis. Om de efficiëntie te onderzoeken van de MO-aanpak in een menselijk model, behandelden we motorneuronen afgeleid van door menselijk fALS (SOD/C9ORF72) geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) met MO's. Na de behandeling overleefden de SOD1-motorneuronen langer en vertoonden ze een gereduceerde expressie van apoptotische markers, terwijl de C9ORF72-cellen een significante reductie vertoonden van toxische dipeptides. Globaal gezien ondersteunen onze resultaten de efficiëntie van een MO-gemedieerde therapeutische strategie in ALS-modellen en dat effent het pad voor klinische tests op mensen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ENCALS Meeting 2016 - 19-21 mei, samenvattingsposter 132

Share