Approche par oligonucléotides antisens pour le développement d'une thérapie contre la Sclérose Latérale Amyotrophique

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie fatale incurable causée par la dégénération de motoneurones (MN). Actuellement il n'existe pas de traitement efficace. Le manque de compréhension distincte des causes de SLA, en particulier de SLA sporadique (SLAs), a empêché la recherche d'un médicament qui puisse la guérir. D'autre part les formes génétiques de SLA peuvent offrir une base solide à la recherche puisque, dans ces cas précis au moins, le primum movens (premier moteur) étiopathogénique est connu. Dans cette étude nous avons développé des oligonucléotides à l'aide de la chimie morpholino (OM) désignée à réduire la synthèse de SOD1 etC9ORF72, les gènes humains qui causent le plus fréquemment SLA. La présence thérapeutique des OM ralentissait la progression de la maladie, améliorait la fonction neuromusculaire et augmentait les chances de survie dans un modèle in vivo avec des souris atteintes de SLA et possédant le gène mutant SOD1G93A. En outre l'évaluation neuropathologique a montré la présence d'un nombre plus grand de motoneurones et d'axones et une réduction bien définie d'astrocytose et de microcytose. Pour examiner l'efficacité de l'approche OM pour les modèles humains nous avons traité au moyen d'OM des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) de SLAf humaine (SOD/C9ORF72). Après le traitement les motoneurones SOD1 survivaient plus longtemps et réduisaient l'expression de marqueurs apoptotiques, alors que les cellules C9ORF72 montraient une réduction significative de dipeptides toxiques. En général nos résultats soulignent l'efficacité de la stratégie thérapeutique par OM pour les modèles de SLA en ouvrant le chemin aux tests/modèles cliniques humains.

Traduction: André De Laet

Source : ENCALS Meeting 2016 - 19 mai - 21 mai - pancarte avec résumé 132