De C9orf72 herhaal lengte correleert met de aanvang van ziekte, DNA methylatie en transcriptionele downregulatie van de promotor

I Gijselinck, S Van Mossevelde, J van der Zee, A Sieben, S Engelborghs, J De Bleecker, A Ivanoiu, O Deryck, D Edbauer, M Zhang, B Heeman, V Bäumer, M Van den Broeck , M Mattheijssens, K Peeters, E Rogaeva, P De Jonghe, P Cras, J-J Martin, P P de Deyn, M Cruts en C Van Broeckhoven on behalf of the BELNEU CONSORTIUM

Pathologische uitbreiding van een G4C2 herhaling, gelegen in de 5' regulatorisch-regio van C9orf72, is de meest voorkomende genetische oorzaak van fronto-temporale lobaire degeneratie (FTLD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS). C9orf72 patiënten hebben zeer variabele leeftijd bij aanvang van de ziekte wat de aanwezigheid van het wijzigende factoren en/of anticipatie suggereert. We hebben 72 Belgische patiënten met FTLD, FTLD-ALS of ALS en 61 familieleden met een C9orf72 herhaal expansie bestudeerd. We beoordeelden het effect van G4C2 uitbreiding lengte opde aanvang van de ziekte, de rol van anticipatie en het effect van de herhaal lengte op methylatie en C9orf72 promotor activiteit. G4C2 uitbreidinglengten varieerden in het bloed tussen 45 en meer dan 2100 herhalings eenheden met korte uitbreidingen (45 - 78 eenheden) die aanwezig zijn in 5,6% van de 72 patiënten met een uitbreiding. Korte uitbreidingen gescheiden samen met ziekte in twee families. De persoon met een korte uitbreiding in het bloed, maar een indicatie van mozaïcisme in de hersenen toonde dezelfde pathologie als degenen met een lange uitbreiding. Verder hebben we een bewijs geleverd voor een verband tussen G4C2 uitbreiding lengte en de begin leeftijd (P < 0,05) waarschijnlijk verklaard door een verband tussen de methylatie van het aan5' flankerende CpG eiland en uitbreiding grootte in het bloed (P < 0,0001) en de hersenen (P < 0,05). In verschillende informatieve C9orf72 ouder-kind transmissies, ïdentificeerden we eerdere aanvang, toenemende uitbreiding en/of verhoogde methylatie (P = 0.0034) van het 5' CpG eiland, wat doet denken aan ziekte anticipatie. Tussenliggende herhalingen (7 – 24 eenheden) hadden ook, een iets hogere mate van methylatie (P < 0,0001) en een daling van C9orf72 promotor activiteit (P < 0,0001) in vergelijking met normale korte herhalingen (2-6 eenheden). Daling van transcriptionele activiteit was zelfs meer prominent in de aanwezigheid van kleine verwijderingennaast G4C2 (P < 0,0001). Hier toonden wij dat verhoogde methylatie van CpGs in de C9orf72 promotor kan uitleggen hoe een toenemende G4C2 lengteleidt tot verlies van functie zonder herhaal lengte afhankelijke giftige stijging-van-functie uit te sluiten. Deze data geven inzicht in de ziekte mechanismen en hebben belangrijke gevolgen voor diagnostische counseling en potentiële therapeutische benaderingen.

Vertaling: ALS Liga: Girma

Bron: Nature.com