La longueur de répétition du C9orf72 est en corrélation avec le début de la maladie, la méthylation de l'ADN et la régulation négative de la transcription du promoteur

I Gijselinck, S Van Mossevelde, J van der Zee, A Sieben, S Engelborghs, J De Bleecker, A Ivanoiu, O Deryck, D Edbauer, M Zhang, B Heeman, V Bäumer, M Van den Broeck, M Mattheijssens, K Peeters, E Rogaeva, P De Jonghe, P Cras, J-J Martin, P P de Deyn, M Cruts et C Van Broeckhoven au nom du BELNEU CONSORTIUM

L’expansion pathologique de la récurrence du G4C2, situé dans la 5ème zone régulatrice du C9ORF72, constitue la cause génétique la plus fréquente dans la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les patients C9orf72 ont un âge variable lors de l’apparition de la maladie, ce qui peut supposer la présence de facteurs changeants et/ou d’une anticipation. Nous avons examiné 72 patients belges avec la DLFT, la DFLT-SLA ou la SLA et 61 membres de la famille avec une expansion répétitive du C9orf72.

Nous avons évalué l’effet du G4C2 longueur d'expansion sur l’apparition de la maladie, le rôle anticipatoire mais aussi l'effet de la longueur de répétition sur la méthylation et le C9ORF72 en tant qu’initiateur d’ activité. Les longueurs d’expansion du G4C2 variaient dans le sang entre 45 et plus de 2100 unités répétitives avec de courtes expansions (45 - 78 unités) présentes dans 5,6% des 72 patients avec une expansion. De brèves expansions co-ségrégées avec la maladie au sein de deux familles. Le sujet à brève expansion, mais une indication de mozaïcisme dans le cerveau indiquait la même pathologie que celui à longue expansion. De plus, nous pouvons fournir la preuve qu’il existe bel et bien un lien entre la longueur d’expansion du G4C2 et l’âge d’apparition (P<0,05)selon toute vraisemblance expliqué par une association entre la méthylation de l’ile flanquante 5’ CpG, la taille d’expansion dans le sang (P <0,0001), et le cerveau (P<0,05). Dans plusieurs transmissions C9orf72 précédentes d’ordre informatif entre parent et enfant, nous avions identifié les prémisses, l’expansion croissante et/ou une méthylation accrue (P = 0.0034) de l’île 5’ CpG, rappelant une anticipation de la maladie. Les répétitions intermédiaires ( 7-24 unités) ont également présenté un degré légèrement plus élevé de méthylation (P <0,0001) et une diminution de l'activité du promoteur C9ORF72 (P <0,0001) comparé aux brèves répétitions régulières (2-6 unités).

La diminution de l’activité de transcription était elle-même plus proéminente en présence de petites modifications accompagnant le G4C2 (P<0,0001). Ici, nous avons montré qu'une méthylation accrue des CpG dans le promoteur C9orf72 peut expliquer comment une augmentation de la taille de G4C2 entraîne une perte de fonction sans exclure le gain de fonction toxique répété en fonction de la longueur. Ces données donnent un aperçu des mécanismes de la maladie et ont des implications importantes pour le conseil diagnostique et les approches thérapeutiques potentielles.

 Traduction : Hedwige

Source : Nature.com