Uit literatuurstudie blijkt dat FUS mutaties de meeste gevallen van ALS in adolescenten veroorzaakt

Wanneer ALS symptomen tot uiting komen tijdens adolescentie, zijn mutaties in het FUS gen waarschijnlijk de schuldigen. Dit suggereren de bevindingen van een gevalstudie. Mutaties in dit gen zijn ook de oorzaak van sommige gevallen van ALS die beginnen op volwassen leeftijd. Onderzoek toont echter aan dat FUS-geassocieerde ALS agressiever is in kinderen, bij wie deze mutaties de biologische mechanismen van het FUS eiwit ernstiger aantasten.

De resultaten “The Occurrence of FUS Mutations in Pediatric Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Case Report and Review of the Literature” zijn gepubliceerd in het vakblad Journal of Child Neurology.

Terwijl ALS in hoofdzaak volwassenen op gevorderde leeftijd treft, kan de ziekte zich ook manifesteren voor de leeftijd van 25 jaar (juveniele ALS), of zelfs voor volwassenheid (pediatrische ALS).

Bij volwassenen wordt slechts ongeveer 10% van de gevallen veroorzaakt door genetische mutaties, maar het aantal ALS gevallen die veroorzaakt worden door gekende genetische mutaties lijkt significant toe te nemen in ziektegevallen die vroeg beginnen.

FUS is het meest algemene gemuteerde gen in juveniele en pediatrische ALS, maar het veroorzaakt slechts ongeveer 5% van de gevallen in volwassenen. Het is onbekend waarom jongere patiënten met FUS mutaties een agressievere vorm van het ziekteverloop kennen dan volwassenen. Onderzoekers uit Canada rapporteerden een casus van een 14-jarige jongen die gediagnosticeerd werd met snel evoluerende ALS, en voerden een literatuurstudie uit om de bijdrage van FUS mutaties aan pediatrische ALS beter te begrijpen.

De jongen had spierzwakte in zijn rechter been die was toegenomen in de laatste maand. Hij had milde intellectuele beperking en vertoonde milde ontwikkelingsachterstand in zijn jonge jaren. Medische beeldvorming van de hersenen en ruggengraat was normaal, maar de patiënt bleef continu verslechteren, waarbij de ziekte evolueerde naar posturale tremor en zwakte in beide armen. De patiënt had een rechtse dropvoet die zijn manier van stappen aantastte en hij had geen peesreflexen in het rechterbeen. Een onderzoek van de elektrische signalen verzonden vanuit het zenuwstelsel naar de spieren toonde aan dat sommige spieren hun connectie met motor neuronen - de zenuwcellen die beweging aansturen - waren verloren, wat een kenmerk is voor ALS.

De clinici verdachten eerst een autoimmuunziekte, maar later bracht een genetische analyse een ziekte veroorzakende mutatie in het FUS gen aan het licht, wat leidde tot de diagnose ALS. De ziekte evolueerde zeer snel en de jongen overleed negen maanden na zijn eerste symptomen.

Een gelijkaardige mutatie in het FUS gen was voordien gerapporteerd in twee andere jongens met leeftijd 13 en 18 met snel evoluerend ziekteverloop, zegden de wetenschappers.

Het team onderzocht daarop in totaal 31 studies die gevallen hadden gerapporteerd van juveniele (53 casussen) of pediatrische ALS (29 casussen). In beide groepen waren FUS mutaties de meest voorkomende genetisch oorzaak, gevonden in 43% van de juveniele gevallen en in 52% van de pediatrische gevallen.

De ziekte manifesteerde zich tijdens de adolescentie in de meeste pediatrische patiënten met FUS mutaties, en patiënten leefden gemiddeld 25,7 maanden (variërende tussen 9 en 76 maanden) na hun eerste symptomen. Deze patiënten hadden soms intellectuele beperkingen en ontwikkelingsachterstand voor hun diagnose. Posturale tremor was een unieke eigenschap van kinderen met FUS mutaties.

Andere oorzaken van de ziekte in pediatrische patiënten waren SETX mutaties (14% van de gevallen), evenals mutaties in de SPG11, UBQLN2, SIGMAR1, VRK1 en GNE genen, elk beschreven in één patiënt. In juveniele patiënten omvatten andere oorzaken mutaties in SOD1 (8%), UBQLN2 (4%) en TDP-43, DDHD1 en VRK1 (2%) genen.

Het FUS proteïne is betrokken in het transport van RNA moleculen, die instructies bevatten om eiwitten te maken, van de nucleus naar het cytoplasma, en is betrokken in verschillende stappen van eiwitproductie. Het eiwit wordt het meest aangetroffen in de nucleus, maar wordt misplaatst in het cytoplasma in de motor neuronen van ALS patiënten.

Terwijl mutaties in volwassenen gelocaliseerd zijn in meerdere regio’s van het gen en het eiwit op verschillende manieren aantast, vernietigen alle mutaties in pediatrische patiënten het signaal dat nodig is om FUS in de nucleus te brengen.

De onderzoekers noteerden: “Deze mutaties blijken toxischer te zijn voor cellen, wat leidt tot een vroeger begin van de ziekte en agressievere kenmerken in pediatrische patiënten.”

De wetenschappers schreven ook: “Dit literatuuroverzicht suggereert dat FUS mutaties hoofdzakelijk dienen te worden opgespoord in alle patiënten jonger dan 18 jaar met een motor neuron ziekte die compatibel kan zijn met ALS.”

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: ALS News Today