Mutations FUS causent la plupart des cas de SLA chez les adolescents, selon analyse documentaire

Lorsque des symptômes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) émergent durant l’adolescence, des mutations dans le gène FUS sont probablement à blâmer, suggèrent les résultats d’un rapport de cas. Des mutations dans ce gène sont également la cause de certains cas de SLA à début adulte. Toutefois, la SLA associée-FUS est plus agressive dans les enfants, dans lesquels ces mutations affectent plus profondément les mécanismes biologiques de la protéine FUS, indique la recherche.

Les résultats, ‘’The Occurrence of FUS Mutations in Pediatric Amyotrophic Lateral Sclerosis : A Case Report and Review of the Literature,’ ‘(L’Occurrence de Mutations FUS dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Pédiatrique : Un rapport de cas et analyse de la documentation) ont été publiés dans le Journal of Child Neurology.

Alors que la SLA affecte en général des adultes d’âge avancé, la maladie peut également se manifester avant l’âge de 25 ans (SLA juvénile), ou même avant l’âge adulte (SLA pédiatrique).

Chez les adultes, seulement environ 10% des cas sont causés par des mutations génétiques, mais le nombre de cas SLA causés par des mutations génétiques connues semble accroître significativement dans la maladie à début précoce.

FUS est le gène le plus couramment muté dans la SLA juvénile et la SLA pédiatrique, mais il cause seulement environ 5% de cas chez les adultes. Il n’est pas clair pourquoi les patients plus jeunes avec des mutations FUS démontrent un cours de maladie plus agressif que les adultes. Des chercheurs au Canada ont rapporté le cas d’un garçon de 14 ans, diagnostiqué avec une SLA à progression rapide, et ont conduit une analyse documentaire pour mieux comprendre la contribution des mutations FUS pour la SLA pédiatrique.

Le garçon avait de la faiblesse dans sa jambe droite, qui avait progressé durant le mois passé. Il avait une incapacité intellectuelle légère et avait démontré un léger retard de développement en bas âge. Les examens d’imagerie du cerveau et de la moelle épinière se révélèrent normaux, mais le patient continuait à progresser, la maladie évoluant vers un tremblement postural et faiblesse dans les deux bras.

Le patient avait un pied tombant droit, qui affectait sa démarche et n’avait pas de réflexes tendineux dans la jambe droite. Un examen des signaux électriques envoyés du système nerveux dans les muscles, démontrait que certains muscles étaient en train de perdre des connexions aux motoneurones — les cellules nerveuses contrôlant le mouvement — qui sont perdus dans la SLA.

Les cliniciens soupçonnaient d’abord une maladie auto-immune, mais plus tard une analyse génétique révélait une mutation provoquant une mutation dans le gène FUS, qui conduisait au diagnostic de SLA. La maladie progressait très rapidement et le garçon est mort neuf mois après ses premiers symptômes.

Une mutation similaire dans le gène FUS a été rapporté antérieurement dans deux autres garçons, âgés de 13 et 18 ans, avec une maladie rapidement progressive, disaient les chercheurs.

Le team a alors examiné un total de 31 études qui rapportaient des cas de SLA juvénile (53 cas) ou SLA pédiatrique (29 cas). Dans les deux groupes, des mutations FUS étaient la cause génétique la plus commune, étant trouvées dans 43% des cas juvéniles et 52% des cas pédiatriques.

La maladie s’est manifestée durant l’adolescence dans la plupart des patients pédiatriques avec mutations FUS, et les patients ont vécu en moyenne 25.7 mois (fourchette 9 à 76 mois) après leurs premiers symptômes. Ces patients avaient parfois des incapacités intellectuelles et retard de développement avant leurs diagnostics. Le tremblement postural était une caractéristique unique d’enfants avec des mutations FUS.

D’autres causes de maladie dans les patients pédiatriques étaient des mutations SETX (14% des cas), ainsi que des mutations dans les gènes SPG11, UBQLN2, SIGMAR1, VRK1 et GNE, chaque décrit dans un patient. Chez les patients juvéniles, d’autres causes incluaient des mutations dans les gènes SOD1 (8%), UBQLN2 (4%) et TDP-43, DDHD1 et VRK1 (2%).

La protéine FUS est impliquée dans le transport des molécules d’ARN qui procurent les instructions pour produire une protéine, du nucléus (noyau) jusqu’au cytoplasme, et est impliquée dans différentes étapes de la production de protéine. La protéine est le plus souvent trouvée dans le noyau, mais devient déplacée dans le cytoplasme dans les motoneurones des patients SLA.

Alors que les mutations dans les adultes sont localisées dans des régions multiples du gène et affectent la protéine de différentes façons, toutes les mutations dans les patients pédiatriques perturbent le signal nécessaire pour que FUS atteigne le noyau.

Ces mutations ‘’semblent être plus toxiques pour les cellules,’’ conduisant à un début plus tôt de la maladie et à des caractéristiques plus agressives dans les patients pédiatriques, notaient les chercheurs.

Cette ‘’analyse documentaire suggère que les mutations FUS devraient être recherchées en premier chez tous les patients plus jeunes que 18 ans avec une maladie du motoneurone qui pourrait être compatible avec la SLA,’’ écrivaient les chercheurs.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today