Het New England Journal of Medicine publiceert de finale resultaten van fase 1/2 studie Tofersen voor een genetische vorm van ALS
09-07-2020
● Tofersen is een molecuul voor onderzoek naar superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS), de op één na meest voorkomende genetische vorm van ALS, een progressieve neurodegeneratieve ziekte
● De finale resultaten van de fase 1/2 studie toonden proof-of-concept en proof-of-biology van tofersen aan, dat momenteel wordt onderzocht in de lopende fase 3 VALOR-studie
● Biogen zet zich in om therapieën te ontwikkelen die gericht zijn op de genetische oorzaak van ALS en andere moeilijk te behandelen aandoeningen
CAMBRIDGE, Mass. - Biogen Inc. heeft vandaag aangekondigd dat positieve resultaten van een Fase 1/2 studie van tofersen (BIIB067) voor de mogelijke behandeling van superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS) zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Aangenomen wordt dat een mutatie in het SOD1-gen in ongeveer twee procent van alle ALS-gevallen een genetische aanjager van ziekte is.
"Door genetisch gevalideerde doelen zoals SOD1 in gedefinieerde populaties te evalueren, geloven we dat we sneller kunnen identificeren hoe deze verwoestende ziekte moet worden behandeld", zegt Toby Ferguson, MD, Ph.D., Vice President en Hoofd van de Neuromuscular Development Unit bij Biogen. "Biogen zet zich in om ALS-onderzoek te bevorderen in een poging om mogelijk een therapie te bieden aan mensen die leven met deze snel evoluerende neurologische aandoening."
Biogen blijft investeren in de klinische ontwikkeling van ALS, ondanks het stopzetten van het dexpramipexoleprogramma in 2013 vanwege teleurstellende resultaten van de fase 3 EMPOWER-studie.
Het bedrijf heeft belangrijke lessen uit het EMPOWER-onderzoek toegepast op zijn brede portfolio van activa voor genetische en andere vormen van ALS, met als doel de kans te vergroten dat een potentiële therapie wordt aangeboden aan patiënten in nood. Deze toegepaste lessen omvatten het evalueren van genetisch gevalideerde doelen in gedefinieerde patiëntenpopulaties, het nastreven van de meest geschikte modaliteit voor elk doel en het gebruik van gevoelige klinische eindpunten.
De fase 1/2 studieresultaten
De Fase 1/2 studie van tofersen was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, enkelvoudige en meervoudige oplopende dosisstudie waarin de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en exploratieve werkzaamheidseindpunten werden geëvalueerd bij personen met SOD1-ALS. In het MAD-gedeelte (multiple ascending dose) van het onderzoek werden deelnemers met SOD1-ALS gerandomiseerd naar tofersen (20 mg, 40 mg, 60 mg of 100 mg) of placebo gedurende 12 weken.
Het primaire doel van het MAD-gedeelte van de studie was om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van tofersen te evalueren. De meest gemelde bijwerkingen bij mensen die een of meer doses tofersen kregen (n = 38) waren hoofdpijn, procedurele pijn, post-lumbaal punctiesyndroom en vallen. Vijf met tofersen en twee met placebo behandelde mensen ondervonden ernstige bijwerkingen. Eén sterfte trad op in de placebogroep tijdens het onderzoek als gevolg van respiratoire insufficiëntie secundair aan ALS en 2 sterfgevallen traden op in de tofersen-groep tijdens een follow-upperiode als gevolg van longembolie en respiratoir falen (respectievelijk 20 mg en 60 mg groep).
"De gegevens die zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine zijn een belangrijke stap in het begrijpen van het potentieel van tofersen en genetische ziektebestrijders als doelwitten voor ALS", zegt Timothy Miller, MD, Ph.D., co-hoofdonderzoeker en ALS Center Director aan de Washington University School of Medicine, St. Louis. "We worden aangemoedigd door deze studieresultaten en zullen de werkzaamheid en veiligheid van tofersen als mogelijke behandeling voor SOD1-ALS blijven evalueren."
Het secundaire resultaat was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de SOD1-eiwitconcentratie in het cerebrospinale vocht (CSF). Behandeling met tofersen 100 mg (n = 10) gedurende een periode van 3 maanden resulteerde in een verlaging van de SOD1-concentratie met 36 procent vergeleken met 3 procent in de placebogroep (n = 12).
Verkennende metingen toonden numerieke trends aan in de richting van vertraging van klinische achteruitgang zoals gemeten met de ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R), evenals langzame vitale capaciteit en spierkracht gemeten met handheld dynamometer (HHD) vergeleken met placebo. De gemiddelde verandering in de ALSFRS-R-score van baseline tot dag 85 was -1,19 in de tofersen 100 mg-groep vergeleken met 5,63 in de placebogroep op een 48-puntsschaal. Bij verkennende klinische metingen werd de scheiding van de placebogroep voornamelijk gedreven door de snel voortschrijdende subgroep.
"SOD1-ALS is een neurologische ziekte zonder behandelingsopties die de snelle progressie ervan betrouwbaar vertraagt of stopt", zegt Merit Cudkowicz, MD, co-hoofdonderzoeker en directeur van het Sean M. Healey & AMG-centrum voor ALS in het Massachusetts General Hospital. "We zijn toegewijd aan dit onderzoek met als doel om een nieuwe behandelingsoptie te brengen voor deze gemeenschap met een grote onvervulde behoefte."
Er loopt momenteel een fase 3-onderzoek, VALOR, dat de werkzaamheid en veiligheid van tofersen versus placebo bij volwassenen met SOD1-ALS zal beoordelen.
Over Tofersen
Tofersen is een antisense oligonucleotide (ASO) dat wordt geëvalueerd voor de mogelijke behandeling van SOD1-ALS. Tofersen bindt aan SOD1-mRNA, waardoor het door RNase-H wordt afgebroken in een poging om de synthese van SOD1-eiwitproductie te verminderen. Tofersen demonstreerde proof-of-biology en proof-of-concept in een fase 1/2 studie. Biogen heeft tofersen in licentie gegeven van Ionis Pharmaceuticals, Inc. onder een samenwerkingsovereenkomst voor ontwikkeling en licentie.
Vertaling: Christina Lambrecht
Bron: Biogen
