Gebruik van multimodale medische beeldvorming en klinische biomerkers in presymptomatische dragers van C9orf72 herhalingsexpansies

20-05-2020

Joke De Vocht, Jeroen Blommaert, Martijn Devrome, Ahmed Radwan, Donatienne Van Weehaeghe, Maxim De Schaepdryver, Jenny Ceccarini, Ahmadreza Rezaei, Georg Schramm, June van Aalst, Adriano Chiò, Marco Pagani, Daphne Stam, Hilde Van Esch, Nikita Lamaire, Marianne Verhaegen, Nathalie Mertens, Koen Poesen, Leonard H. van den Berg, Michael A. van Es, Rik Vandenberghe, Mathieu Vandenbulcke, Jan Van den Stock, Michel Koole, Patrick Dupont, Koen Van Laere, Philip Van Damme

Kernpunten

Vraag
Kunnen metabolische veranderingen in het brein worden gedetecteerd in presymptomatische individuen die drager zijn van een hexanucleotide herhaalexpansie in het C9orf72 gen (preSxC9) door gebruik te maken van time-of-flight fluorine 18–gemerkte fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie en magnetische resonantie imaging, en wat is het verband tussen de mutatie en klinische- en vloeistofbiomerkers bij amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie?

Bevindingen
In een case-control studie waaraan 17 preSxC9 individuen en 25 gezonde controles deelnamen, werden via fluorine 18–gemerkte fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie significante clusters waargenomen van relatief hypometabolisme in frontotemporale regio’s, de insulaire cortices, basale ganglia, en thalami in de preSxC9 deelnemers. Het gebruik van deze strategie stelde in staat om veranderingen te detecteren op een individueel niveau.

Betekenis
Veranderingen in glucose metabolisme blijken vroeg voor te komen in de volgorde van gebeurtenissen die leiden tot manifestatie van amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie. Fluorine 18–gemerkte fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie kan een gevoelige biomerker zijn van de presymptomatische fase van de ziekte.

Abstract

Belang
In deze tijd waarin mogelijke nieuwe behandelingsstrategieën zich aanbieden, wordt vroege opsporing van ziektemanifestaties op een individueel niveau in presymptomatische dragers van een hexanucleotide herhalingsexpansie in het C9orf72 gen (preSxC9) in toenemende mate relevant.

Objectieven
Het evalueren van veranderingen in glucose metabolisme voorafgaand aan het begin van symptomen van amyotrofische laterale sclerose of frontotemporale dementie in preSxC9 door gelijktijdig gebruik te maken van fluorine 18–gemerkte fluorodeoxyglucose ([18F]FDG positron emissie tomografie (PET) en magnetische resonantie imaging (MRI), evenals het verband tussen de mutatie en klinische- en  vloeistofbiomerkers.

Ontwerp, opstelling, en deelnemers
Een prospectieve case-control studie includeerde 46 deelnemers tussen 30 november 2015 en 11 december 2018. De studie werd uitgevoerd aan het neuromusculair referentiecentrum van de Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Leuven, België.

Belangrijkste uitkomsten en metingen
Gegevens van neurologische beeldvorming werden ruimtelijk genormaliseerd en geanalyseerd op het voxel niveau  met een hoogtedrempel van P < .001, cluster-niveau volgens familie gecorrigeerde foutmarge van P < .05, en statistische significantie ingesteld op P < .05 voor de  volume-of-interest niveau analyse, gebruik makend van Benjamini-Hochberg correctie voor meervoudige correctie. W-score mappen werden berekend door gebruik te maken van individuen die als controle dienst doen als een referentie om de graad van [18F]FDG PET abnormaliteit te kwantificeren. De drempel voor  abnormaliteit op de W-score mappen was bepaald als een absolute W-score groter dan of gelijk aan 1.96. Neurofilament niveaus en prestaties op cognitieve en neurologische onderzoeken werden bepaald. Alle hypothesetests waren 1-zijdig.

Resultaten
Van de 42 ingesloten deelnemers waren er 17 met de preSxC9 mutatie (12 vrouwen [71%]; gemiddelde [SD] leeftijd 51 jaar [9]) en 25 gezonde controles (12 vrouwen [48%]; gemiddelde [SD] leeftijd 47 jaar [10]). Vergeleken met controle deelnemers, werden significante clusters van relatief hypometabolisme gevonden in frontotemporale regio’s, basale ganglia, en thalami van preSxC9 deelnemers en relatief hypermetabolisme in de peri-Rolandic regio, superieure frontale gyrus, en precuneus cortex. W-score frequentiemappen toonden gereduceerd glucose metabolisme met locale maxima in de insulaire cortices, centrale operculaire cortex, en thalami in tot 82% van de preSxC9 deelnemers en verhoogd glucose metabolisme in de precentrale gyrus en precuneus cortex in tot 71% van de preSxC9 deelnemers. Andere bevindingen in de preSxC9 groep waren betrokkenheid van de bovenste  motor neuronen in 10 deelnemers (59%), cognitieve abnormaliteiten in 5 deelnemers (29%), en verhoogde neurofilament niveaus in 3 van de 16 individuen (19%) die  lumbaire punctie ondergingen.

Conclusies en relevantie
De resultaten suggereren dat [18F]FDG PET veranderingen in glucose metabolisme kan aantonen in preSxC9 op een individueel niveau, wat de significante stijging van neurofilament niveaus en het begin van symptomen voorafgaat.

 

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: JAMA Neurology


Use of Multimodal Imaging and Clinical Biomarkers - JAMA Neurology

Share