27-11-2019

MNDA-SYMPOSIUM PERTH: PRESENTATIES 19 DEC.

Sessie 4: Therapeutische strategieën en automatisch leren

BenevolentAI, Londen, Verenigd Koninkrijk, SITraN, Sheffield, Verenigd Koninkrijk

Achtergrond: Eerder werk heeft aangetoond dat Nilotinib motorneuronen beschermt in cocultuur met van patiënten afgeleide iAstrocyten, wat mogelijk te wijten is aan de remming van meerdere kinasen. Nilotinib vertoont verwaarloosbare CNS-blootstelling, dus het bereiken van voldoende engagement van het doelwit bij patiënten met deze molecule zal een significante uitdaging worden – nieuwe samenstellingen met verbeterde kwaliteiten zijn wenselijk.

Doelstellingen: We gebruikten voorspellende en generatieve modellen voor automatisch leren om nieuwe samenstellingen te ontwerpen die robuuste bescherming van motorneuronen demonstreerden, en met wenselijke eigenschappen voor een ALS-therapie. Deze samenstellingen werden in vitro en in vivo gekarakteriseerd, met als doel een klinische kandidaat voor ALS te identificeren.

Methodes: Geïdentificeerde samenstellingen werden gesynthetiseerd en uitgeprobeerd in een test die de overlevingsduur mat van geïnduceerde motorneuronen in de aanwezigheid van astrocyten die waren geïnduceerd van fibroblasten van ALS-patiënten (1). De voornaamste molecule werd ook getest in in vivo modellen van doelwit- en mechanisme-engagement.

Resultaten: Er werd een beheerde trainingset van experimentele samenstellingsgegevens gegenereerd, en gebruikt om voorspellende modellen te trainen. Dit model werd gebruikt om een generatief algoritme van kracht te voorzien, dat nieuwe, op geneesmiddelen lijkende samenstellingen ontwerpt, die worden voorspeld aan interessante ‘bind key’ kinasen, zich in ongeëxploreerde gebieden van de chemische ruimte bevinden en een CNS-blootstelling hebben. Sleutelsamenstellingen werden gesynthetiseerd en getest, en voorname moleculen werden ontdekt. Sleutelsamenstellingen werden uitgebreid geprofileerd en ze bleken motorneuronen te redden in de mate van Nilotinib in cocultuur. Deze samenstellingen vertonen verbeterde farmacokinetische eigenschappen, waaronder verbeterde oplosbaarheid, hersen:plasma-ratio’s van ~0,7–1,0 en robuust doelwitengagement in muizenhersenen na één enkele orale dosis. We tonen aan dat hoewel de remming van eiwitfosforylatie benedenstrooms van ABL1 correleert met het redden van motorneuronen, de selectieve remming van ABL1 onvoldoende is om motorneuronen te redden.

Discussie en conclusies: We hebben aangetoond dat de bovengenoemde strategie zeer effectief is voor de ontdekking van nieuwe, geoptimaliseerde samenstellingen voor CNS-geneesmiddelenontdekking. Door het optimaliseren van meerdere parameters op parallelle wijze, blijken algoritmes in staat snel optimale regionen van de chemische ruimte te identificeren – door deze voor te leggen aan ervaren medicinale scheikundigen, hebben we het potentieel gedemonstreerd om de efficiëntie van het geneesmiddelenontdekkingsproces te verhogen. In minder dan 6 maanden ontdekten we nieuwe, efficiënte samenstellingen die in hoge mate tot de hersenen doordringen, die in vitro en in vivo werden gekarakteriseerd. Deze reeks evolueert momenteel naar het stadium van klinische kandidaat, met als doel in 2020 over te gaan tot klinisch onderzoek. Het nut van deze benadering heeft ruimere implicaties voor geneesmiddelenontdekking voor ALS, en neurodegeneratieve ziektes in het algemeen.

C35 Automatisch leren om geneesmiddelenontdekking te versnellen: een nieuwe kleine molecule redt ALS-fenotypes in preklinische modellen

Verge Genomics, South San Francisco, CA, USA (ingekorte versie)

Achtergrond: Er is nog maar weinig vooruitgang opgetekend bij de ontwikkeling van effectieve therapieën voor ALS. Hoewel er tegenwoordig veelbelovende behandelingen voorhanden zijn die zich in het kllinischonderzoeksstadium bevinden, zijn de meeste ervan beperkt tot nauwe subsets van ALS-patiënten en kunnen ze dan ook waarschijnlijk niet worden toegepast op een ruimere ALS-populatie. Door automatisch leren (AL) toe te passen op transcriptome gegevens van menselijke patiënten, heeft Verge Genomics een platform ontwikkeld om ALS te evalueren op een op patiënten toegespitste manier, wat het mogelijk maakt nieuwe gendoelwitten te ontdekken die zouden kunnen leiden tot betekenisvolle ziektewijzigende therapieën voor patiënten.

Doelstellingen: Bij de evaluatie van de genexpressie van sporadische ALS-patiënten (geen gekende mutatie) vergeleken met gezonde individuen, identificeerden we een gennetwerk dat op robuuste wijze was gestoord qua responsen bij meerdere cohorten van ALS-patiënten. Daarna voorspelden we gendoelwitten die dit netwerk in de omgekeerde richting kunnen doen evolueren en valideerden we ziektemodellen in onze eigen labo’s. Na een uitgebreide evaluatie van 10 gendoelwitten en 200 samenstellingen identificeerden we twee klassen van samenstellingen die van ALS-patiënten afgeleide motorneuronen en knaagdiermodellen bleken te redden. Nieuwe chemische structuren werden gesynthetiseerd op basis van deze samenstellingen om te kunnen evolueren naar voorname kandidaten voor klinische ontwikkeling.

Resultaten: VRG50014 is nieuwe kleine molecule die in de hersenen doordringt en een voorname kandidaat die werd ontdekt bij Verge Genomics en die ALS-fenotypes redt. Met behulp van van mensen afgeleide cellijnen evalueerden we de overlevingskansen in iPSC MN- en HEK-293/TDP43-lijnen. In beide modellen demonstreerde VRG50014 significante reddende eigenschappen voor celoverleving vergeleken met onbehandelde controlegevallen. Op eendere wijze demonstreerde een chronische behandeling met VRG50014 in knaagdiermodellen meetbare reddende eigenschappen in zowel CMAP als pNFH, veelbelovende ALS-biomerkers. Bovendien observeerden we transcriptome redding met veranderingen naar gezonde en wild-typegroepen in de van ALS-patiënten afgeleide motorneuronen en het muriene TDP43-model.

Discussie en conclusies: Door AL in te schakelen voor gendoelwitontdekking evolueerde Verge Genomics van doelwitidentificatie naar nominatie van een nieuw voornaam middel, VRG50014, en dat in minder dan 18 maanden. Belangrijker nog is dat VRG50014 de ontregelde ALS-patiëntgensignatuur redt in in vitro en in vivo modellen van ALS, wat significante vooruitgang oplevert in de richting van het stadium van klinische kandidaat, met plannen om volgend jaar een aanvraag in te dienen tot nieuw geneesmiddel in onderzoeksfase.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Abstract Book symposium Perth