27-11-2019

SYMPOSIUM MNDA PERTH PRÉSENTATIONS DÉCEMBRE 19

Session 4 stratégies thérapeutiques et apprentissage automatique

BenevolentAI, London, United Kingdom, SITraN, United Kingdom

Antécédents : Le travail antérieur a démontré que Nilotinib protège les motoneurones en co-culture avec les iAstrocytes dérivés du patient, probablement dû à l’inhibition de kinases multiples. Nilotinib a une exposition SNC négligeable, ainsi donc réaliser un engagement de la cible suffisant chez les patients avec cette molécule sera un défi signifiant – de nouveaux composés avec des propriétés améliorées sont souhaitables.

Objectifs : Des modèles d’apprentissage automatique prédictif et génératif ont été utilisés pour dessiner de nouveaux composés, qui démontraient la protection robuste des motoneurones, et avec les propriétés souhaitables pour une thérapie SLA. Ces composés étaient caractérisés in vitro et in vivo dans le but d’identifier un candidat clinique pour la SLA.

Méthodes : Les composés identifiés étaient synthétisés et testés dans un essai qui mesurait la survie de motoneurones induits en présence d’astrocytes induits des fibroblastes de patients SLA (1). La molécule phare a également été testée dans des modèles in vivo d’engagement cible et mécanisme.

Résultats : Un ensemble organisé de formation de données sur les composés a été généré et employé pour dresser des modèles prédictifs.
Ce modèle a été utilisé pour alimenter un algorithme génératif, qui dessine de nouveaux composés de type médicament, qui sont prévus pour lier les kinases clés d’intérêt, sont dans des régions inexplorées de l’espace chimique et ont une exposition SNC signifiante. Des composés clés ont été synthétisés et testés et les molécules principales découvertes dans les composés clés étaient extensivement profilées et montraient qu’elles sauvent les motoneurones dans une mesure équivalente à Nilotinib en co-culture. Ces composés démontrent des propriétés pharmacocinétiques améliorées, incluant solubilité améliorée, rapports cerveau/plasma de ~0.7-1.0 et engagement de la cible robuste dans les cerveaux des souris après une seule dose orale. Nous démontrons que bien que l’inhibition de la phosphorylation des protéines en aval de ABL1 corresponde au sauvetage du motoneurone, l’inhibition sélective de ABL1 n’est pas suffisante pour le sauvetage du motoneurone.

Discussion et conclusions : Nous avons démontré que la stratégie décrite ci-haut est hautement efficace pour la découverte de nouveaux composés optimisés pour la découverte de médicaments SNC. En optimisant de multiples paramètres en parallèle, les algorithmes sont capables d’identifier rapidement des régions optimales d’espace chimique _ en les faisant émerger à des chimistes médicinaux expérimentés, nous avons démontré le potentiel d’accroître l’efficacité du processus de découverte du médicament. En moins de 6 mois, nous avons découvert de nouveaux composés efficaces et hautement pénétrant dans le cerveau, qui ont été caractérisés in vitro et in vivo. Cette série avance actuellement vers un candidat clinique, dans le but de soumettre des essais cliniques en 2020. L’utilité de cette approche a des implications plus vastes pour la découverte de médicaments dans la SLA et les maladies neurodégénératives en général.

C35 Apprentissage automatique pour accélérer la découverte de médicaments : une nouvelle petite molécule sauve phénotypes SLA dans modèles précliniques

Verge Genomics, South San Francisco, CA, USA (version abrégée)

Antécédents : Il y a eu peu de progrès dans le développement de thérapies SLA efficaces. Bien qu’il y ait aujourd’hui des traitements prometteurs dans la recherche clinique, la plupart sont limités à des sous-ensembles restreints de patients SLA et ne peuvent probablement pas être d’application pour la population plus vaste des patients SLA. En basant l’apprentissage machine (ML) sur des données transcriptomiques de patients humains, Verge Genomics a développé une plateforme pour évaluer la SLA de manière orientée patient, permettant la découverte de nouvelles cibles géniques qui pourraient conduire à des thérapies modificatrices de la maladie sérieuses pour les patients.

Objectifs : En évaluant l’expression du gène entre les patients SLA sporadiques (pas de mutation connue), comparée à des individus sains, nous avons identifié un réseau de gènes fortement en baisse parmi de multiples cohortes de patients SLA, nous avons alors prévu des cibles génétiques qui peuvent inverser ce réseau, et avons validé des modèles de maladie dans nos laboratoires propres. Après avoir conduit une évaluation compréhensive de 10 cibles génétiques et 200 composés, nous avons identifié deux classes de composés qui démontrent sauvetage dans les motoneurones dérivés de patients SLA et modèles rongeurs. De nouvelles structures chimiques ont été synthétisées, basées sur ces composés, vers la découverte de candidats prometteurs pour le développement clinique.

Résultats : VRG50014 est une nouvelle petite molécule, pénétrant le cerveau et candidat prometteur, découverte chez Verge Genomics, qui porte sauvetage dans les phénotypes SLA. En utilisant des lignées cellulaires de provenance humaine, nous avons évalué la survie en lignées IPSC MN et HEK-293/TDP43. Dans les deux modèles, VRG50014 a démontré un sauvetage signifiant en survie cellulaire comparé aux contrôles non-traités. De la même manière, dans le modèle rongeur, le traitement chronique avec VRG50014 a démontré un sauvetage mesurable, aussi bien dans CMAP que dans pNFH, des biomarqueurs SLA prometteurs.
En outre, nous avons observé un sauvetage transcriptomique avec des changements envers les groupes sains ou sauvages dans les motoneurones provenant de patient SLA et le modèle murin TDP43.

Discussion et conclusions : En exploitant l’apprentissage machine (ML) pour la découverte de cibles du gène, Verge Genomics a progressé d’identification de la cible à la nomination d’une nouvelle piste, VRG50014, en moins de 18 mois. Et, plus important encore, VRG50014 sauve la signature génique déréglée du patient SLA dans les modèles SLA in vitro et in vivo, faisant un progrès significatif vers un candidat clinique, avec l’intention de déposer une DNR (demande nouvelle de recherche) l’année prochaine. 

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : Abstract Book symposium Perth