Genstoring die ALS veroorzaakt is mogelijk een nieuw therapeutisch doelwit

Internationaal onderzoek toont aan dat mutaties in het gen dat ubiquiline-2 encodeert – dat gelinkt is aan de ernstige neurologische aandoening amyotrofische laterale sclerose (ALS) – ervoor kunnen zorgen dat het lichaam ophoudt misgevouwen eiwitten te verwijderen. Die misgevouwen eiwitten kunnen zich opstapelen, zenuwcellen vernietigen en ook dementiesymptomen veroorzaken.

De wetenschappers hopen dat hun onderzoek de ontwikkeling van een behandeling voor ALS kan helpen te sturen. Voor die doorgaans dodelijke ziekte bestaat momenteel geen genezing.

Jaarlijks worden meer dan 5.000 mensen in de VS gediagnosticeerd met ALS. Mensen met deze aandoening verliezen gaandeweg de controle over hun spieren, wat dodelijk kan zijn eenmaal de ziekte de ademhaling en het vermogen om te slikken begint aan te tasten. Ongeveer de helft van de slachtoffers begint ook op dementie gelijkende symptomen te vertonen.

Met de aanvang van ALS zijn tot nog toe mutaties in meer dan 20 genen en ook een aantal omgevingsfactoren in verband gebracht. We wisten al dat mutaties in het gen dat ubiquiline-2 encodeert — UBQLN2 – bij sommige mensen verband houden met ALS, maar het daarbij betrokken fysiologische proces bleef onduidelijk. Onderzoekers hebben nu aangetoond hoe deze mutaties de ziekte kunnen veroorzaken. Ze beschreven dit in een verhandeling die verscheen in het tijdschrift PNAS.

“We brachten het proces in kaart waardoor UBQLN2-genmutaties een belangrijk recyclagetraject verstoren dat cellen gebruiken om hun afval te verwijderen”, zegt Mervyn Monteiro, PhD, professor Anatomie en Neurobiologie, die verbonden is aan de University of Maryland School of Medicine en een van de hoofdauteurs is van de studie.

“Zonder dit recyclageproces gaan misgevouwen eiwitten zich opstapelen in de zenuwcellen. Ze worden dan toxisch en vernietigen uiteindelijk de cel.”

Het team bestudeerde zowel menselijke cellijnen als muizenmodellen en vergeleek cellen die UBQLN2-mutaties bevatten met normale cellen. Ze kwamen tot de bevinding dat een proces dat ‘autofagie’ wordt genoemd – waarmee het lichaam zich ontdoet van dysfunctionele eiwitten, of celdelen of weefsel – niet naar behoren functioneert in cellen met de mutatie. Een eiwit dat ATP6v1g1 wordt genoemd en dat nodig is voor het cellulaire afbraakproces om verzuring te reguleren, bleek in te lage hoeveelheden aanwezig te zijn.

Functieverlies van het UBQLN2-eiwit – via één van vijf ziekteveroorzakende mutaties in het gen – leidde tot een opstapeling van cellulair ‘afval’ die in de loop der tijd ALS-symptomen kan veroorzaken. Het team stelde meer bepaald vast dat een overexpressie van het ATP6v1g1-eiwit in de cellijn die de UBQLN2-functie had verloren, het autofagieproces opnieuw kon starten. Dit suggereert een mogelijke behandelingsmethode voor mensen met aan UBQLN2 gekoppelde ALS.

De onderzoekers zijn van mening dat hun bevindingen ruime implicaties kunnen hebben en de op dementie gelijkende symptomen bij sommige ALS-patiënten kunnen verklaren.

“Onze nieuwe bevindingen zijn opwindend omdat gelijkaardige verzuringstoringen werden aangetroffen bij Alzheimer, Parkinson en Down”, zegt Monteiro.

“Dit suggereert dat een herstel van de storing ruime implicaties kan hebben voor niet alleen de behandeling van ALS, maar mogelijk ook van andere neurodegeneratieve ziektes.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Clinical OMICs