Verhandeling van de maand: Intrathecale stamcellen voor amyotrofische laterale sclerose

07-11-2018

Voor november 2018 selecteerden we: Oh KW, Noh MY, Kwon NS, et al. Repeated intrathecal stem cells for amyotrophic lateral sclerosis (Herhaalde intrathecale stamcellen voor amyotrofische laterale sclerose). Ann Neurol 2018;84:361-373.

Stamcelonderzoek is een 'hot topic' als het gaat om de motorneuronenziekte/amyotrofische laterale sclerose (MNZ/ALS), zowel voor clinici als voor patiënten. Hoewel het een belangrijk en veelbelovend gebied is voor de ontwikkeling van toekomstige therapieën voor neurodegeneratieve ziektes, groeide het ook uit tot een heuse mediahype, zodat het een hele opgave is het wetenschappelijk onderzoek te scheiden van de vele onbewezen benaderingen die door commercieel ingestelde ondernemingen worden aangeprezen bij patiënten. Onze verhandeling van de maand is een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek dat een volwaardige bijdrage levert aan de literatuur over stamcelbenaderingen voor ALS.

De Koreaanse auteurs van deze verhandeling voerden een gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek in fase 2 uit van autologe mesenchymale stamcellen die waren afgeleid van beenmerg en intrathecaal werden toegediend aan 33 patiënten, die werden vergeleken met 31 controlegevallen, die op hun beurt enkel riluzol kregen toegediend. De patiënten werden gerekruteerd bij één enkel centrum in Seoel. De inclusiecriteria waren een leeftijd van 25 tot 75 jaar, klinisch waarschijnlijke of feitelijke ALS volgens de gereviseerde El Escorial-criteria, een ALSFRS-R-score (een door patiënten gerapporteerde handicapschaal) van 31 tot 46, een stabiele riluzoltherapie met standaarddoses die al ten minste 3 maanden aan de gang was, en een ziekteduur van minder dan 5 jaar sinds de aanvang van de symptomen. Exclusiecriteria waren de betrokkenheid bij andere onderzoeken binnen de 12 maanden, een geforceerde vitale capaciteit van <40%, comorbiditeit die de resultaten kan beïnvloeden, tracheostomie of non-invasieve ventilatie, neiging tot bloedingen, en geneesmiddelen die een invloed kunnen hebben op het beenmerg.

Het onderzoek begon met een inloopperiode van 3 maanden. De patiënten werden gegenotypeerd. Beenmerg werd afgetapt van patiënten die na een inloopperiode van 2 tot 3 maanden willekeurig werden toegewezen aan de stamcelbehandeling, waarbij de laatste extractie 2 dagen voor het begin van de behandeling werd uitgevoerd. Een tweede behandeling volgde een maand later, waarbij 28 dagen verstreken tussen elke beenmergextractie en de volgende behandeling, om zo de nodige tijd te voorzien om de stamcellen te expanderen ter intrathecale toediening. Eén dag voor elke toediening werd een lumbale punctie uitgevoerd en werd 20 tot 30ml cerebrospinaal vocht afgetapt om de cytokineprofielen te analyseren en de gekweekte stamcellen te suspenderen. 1 miljoen cellen per kg lichaamsgewicht werd toegediend bij elke behandeling. Er vond geen nepprocedure plaats bij de controlegevallen. Het ging dus effectief om een openlabel-onderzoek. De resultaten qua veiligheid en efficiëntie werden beoordeeld. Bij wijze van opvolging ondergingen de patiënten maandelijks een lichamelijk en neurologisch onderzoek en werd de ALSFRS-R-score gemeten, dit alles gedurende 6 maanden. Bovendien werden ze regelmatig gecheckt op klinische, haematologische of biochemische bijwerkingen. Tot dat laatste behoorde een beoordeling van een volledige bloedtelling, van de nier- en leverfuncties en van een urineanalyse. De primaire maatstaf van de efficiëntieresultaten was de verandering qua ALSFRS-R tussen de baseline en 4 maanden. Secundair waren de resultaten van de volgende bijkomende klinische beoordelingen: de klinischestatusscores van Appel, de geforceerde vitale capaciteit en de SF-36-levenskwaliteitmaatstaf. De veranderingen qua cytokineprofielen werden beoordeeld op basis van het cerebrospinale vocht net voor elk van beide behandelingen, d.w.z. net voor de eerste behandeling en na een maand therapie. De overlevingsduur werd beoordeeld na ongeveer 5 jaar na het laatste opvolgingsbezoek. T-tests werden gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken om zo de primaire en secundaire resultaten te beoordelen.

Er deden zich aan de baseline geen systematische klinische of demografische verschillen voor tussen de behandelde en de onbehandelde groepen. Geen van de patiënten had een geïdentificeerde genmutatie. 56 van de 64 patiënten vervolledigden de 6 maanden durende opvolging. Er deden zich ongunstige bijwerkingen voor in 20 van de 33 gevallen in de stamcelgroep en bij 22 van de 31 controlegevallen. De meest gangbare bijwerkingen in de stamcelgroep waren griepachtige ziekte en rug- en musculoskeletale pijn. Er deden zich 3 ernstige vormen van ongunstige voorvallen voor in de stamcelgroep, waaronder 1 sterfgeval aan ALS. Men oordeelde dat geen van deze vormen van ongunstige voorvallen behandelingsgerelateerd was. In de controlegroep deden zich 6 gevallen van ernstige voorvallen voor (waaronder 3 sterfgevallen). De gemiddelde verandering in de ALSFRS-R-score was 3,0 punten trager bij de stamcelgroep dan bij de controlegroep na 4 maanden (p<0,001) and 3,4 punten na 6 maanden (p=0,003). De verandering qua Appel-scores was ook betekenisvol verminderd, maar er was geen verschil qua geforceerde vitale capaciteit, levenskwaliteit of overlevingsduur. Na behandeling werden veranderingen aangetoond in een aantal cytokines, waaronder een toename van IL-6 en IL-10 en een afname van TNF-alfa. Veranderingen in de niveaus van de monocyte chemoattractante proteïne (MCP-1) en de transformerende groeifactor (TGF Beta 1) werden beschouwd als potentiële biomerkers van behandelingsrespons.

De auteurs besloten dat de behandeling veilig was en dat de verschillen die werden vastgesteld qua ALSFRS-R-scores een groter fase-3-onderzoek rechtvaardigen. De voornaamste beperking van de studie was het ontbreken van nepcontrole in de context van een door de patiënt gerapporteerde primaireresultatenmaatstaf, dat wil zeggen dat het onderzoek onderhevig was aan afwijkingen die te wijten zijn aan het placebo-effect. Als reden hiervoor werd opgegeven dat de relatief invasieve aard van de beenmergaftappingen en lumbale puncties nepcontroles onethisch maakten en dit illustreert de problemen bij studies over celgebaseerde behandelingen.

"Deze studie is een welkome aanvulling op de wetenschappelijke literatuur over de toepassing van op stamcellen gebaseerde therapieën bij ALS", zegt professor Pamela Shaw van het Departement Neurologie van het Sheffield Institute for Translational Neuroscience (SITraN, Instituut voor Translationele Neurowetenschappen van Sheffield), aan de Universiteit van Sheffield, VK. "Hoewel het onderzoek onderhevig is aan een aantal belangrijke beperkingen, bleek uit de studie dat de behandeling veilig is, wat belangrijk is. Bovendien zijn de efficiëntiegegevens bemoedigend, maar we moeten er voorzichtig mee omspringen, omdat geen gebruik werd gemaakt van een nepcontrole. We moeten er bij de patiënten de nadruk op leggen dat dit werk verschilt van het werk van de vele ondernemingen die wereldwijd commerciële stamcelbehandelingen van dubieuze oorsprong en onbewezen efficiëntie aanbieden aan patiënten met ALS, een groep die zeer begrijpelijk wanhopig op zoek is naar meer efficiënte behandelingen dan diegene die momenteel voorhanden zijn. Het is ook belangrijk aan te stippen dat deze studie geen verschil vaststelde qua overlevingsduur. Gezien echter de vastgestelde veiligheidsgraad en de indicaties dat de behandeling voordelen heeft, moet dit werk worden voortgezet."

"Een groter onderzoek in fase 3 is nu geoorloofd", zegt professor Vincenzo Silani van het Departement Neurologie aan het IRCCS Istituto Auxologico Italiano van de Medische School van de Universiteit van Milaan in Italië. "Het is een uitdaging voor de wetenschappelijke gemeenschap om de ontwikkeling van efficiënte onderzoeksontwerpen dusdanig af stellen dat afwijkingen worden gereduceerd, terwijl de ethiek van nepcontroleprocedures bij onderzoeken van stamceltherapieën die relatief invasieve aftappings- en toedieningsmethodes vereisen, zorgvuldig moet worden afgewogen. Engagementen met patiëntengroepen zullen een belangrijke rol spelen bij het bereiken van een consensus over het te volgen pad naar de evaluatie van deze therapieën op een zo objectief mogelijke manier. Het onderzoek naar meer efficiënte behandelingen voor ALS gaat verder."

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: EAN Pages

Share