Volgens een studie verhogen NEK1-genvarianten de kans op het ontwikkelen van ALS

Genetische varianten van het NEK1-gen die ervoor zorgen dat het gecodeerde eiwit zijn functie verliest, lijken de kans op het ontwikkelen van ALS met meer dan negenvoudige te vergroten, waarbij deze patiënten significant vaker zwakte in hun handen ervaren als een eerste symptoom, zo blijkt uit een onderzoek.

De “Hand onset weakness is a common feature of ALS patients with a NEK1 loss of function variant,” studie werd in Annals of Clinical and Translational Neurology gepubliceerd.

Hoewel meer dan 30 genen intusen blijken betrokken te zijn bij het ontstaan en de ontwikkeling van ALS, is slechts bij een handvol - waaronder C9ORF72, SOD1, FUS, TARDBP, VCP en TBK1 - duidelijk aangetoond dat ze verantwoordelijk zijn voor ALS-gevallen.

Het NEK1-gen is een van de andere genen waarvan de rol bij ziekte veel minder wordt begrepen. Er is voorgesteld dat varianten (verschillen in DNA-sequenties) in dit gen resulteren in een ernstige verstoring van de NEK1-eiwitfunctie, waardoor het risico op ALS aanzienlijk toeneemt.

NEK1 werkt om celdeling te beheersen en DNA-fouten te herstellen, en reguleert de vorming van trilharen - projecties van cellen die de omgeving voelen - en de functie van mitochondriën (de energiecentrales van de cellen).

De frequentie van dergelijke verlies-van-functie (LOF) varianten, hun exacte associatie met ALS en de klinische kenmerken van patiënten die ze dragen, zijn echter niet volledig begrepen.

Om daar achter te komen, hebben onderzoekers van de National Yang-Ming University School of Medicine, Taiwan, 325 ALS-patiënten en 1000 gezonde individuen in Taiwan gescreend op NEK1 LOF-varianten.

Van de ALS-patiënten hadden 58 mutaties in de 17 meest voorkomende ALS-gerelateerde genen - exclusief NEK1 - en 39 hadden een familiegeschiedenis van de ziekte. De meeste patiënten (43,1%) hadden hun eerste symptomen in hun bovenste ledematen, waaronder 31,1% in hun handen, meestal waargenomen als moeilijkheden bij eenvoudige taken zoals het schrijven of dichtknopen van een shirt.

De resultaten toonden aan dat zes patiënten (1,8%) LOF-varianten van het NEK1-gen hadden en negen (2,8%) zeldzame missense-varianten, die worden gekenmerkt door veranderingen in een enkel nucleotide (de bouwstenen van DNA) in de gensequentie. Slechts twee van deze 15 patiënten hadden andere mutaties in bekende ALS-genen.

Wat gezonde mensen betreft, waren LOF-varianten aanwezig bij twee personen (0,2%) en 1,6% had missense-varianten.

Het team ontdekte dat LOF-varianten significant vaker voorkwamen bij patiënten dan bij controles, en dat ze de kans op ALS met 9,4 keer verhoogden. Missense-varianten verhoogden echter niet de kans op het hebben van de aandoening.

Een analyse van de klinische presentatie van ALS bij de zes patiënten met LOF-mutaties in het NEK1-gen, toonde aan dat de aandoening zich bij alle patiënten voordeed als handzwakte, in tegenstelling tot patiënten in de groep zonder NEK1 LOF-varianten.

De ziekte evolueerde snel naar de zwakte van de bovenste en onderste ledematen bij alle patiënten, en de meesten rapporteerden ook een snelle afname van het vermogen om dagelijkse taken uit te voeren. Sommige patiënten hadden ook spraak- en slikproblemen (bulbaire ziekte) en de helft stierf binnen vier jaar na de diagnose ALS aan ademhalingsfalen of hartstilstand.

De bevindingen tonen aan dat deze LOF-varianten veel voorkomen bij Taiwanese ALS-patiënten, waarbij ongeveer 2% van de gevallen mogelijk wordt toegeschreven aan deze varianten, en dat deze patiënten de neiging hebben om met de hand te beginnen.

“Concluderend identificeerden we zes ALS-patiënten met NEK1 LOF-varianten in 325 niet-verwante Taiwanese ALS-patiënten. Alle patiënten hadden ALS met de hand en de aanvangsleeftijd varieerde van 52 tot 64 jaar ', aldus de onderzoekers.

De onderzoekers concludeerden dat "deze studie de genetische en fenotypische kenmerken karakteriseert van NEK1 LOF-varianten en onderstreept hun pathogene rol bij ALS".

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: ALS News Today