Nieuw eiwitdoelwit duikt op voor C9orf72, de meest gangbare genetische vorm van ALS

Eén enkel eiwit, SUPT4H1, als doelwit kiezen verlaagt de niveaus van de drie toxische entiteiten die worden gecreëerd door de C9orf72-genexpansie, de meest gangbare genetische oorzaak van ALS. Dat blijkt uit een studie die werd gepubliceerd in het tijdschrift Science. Deze bevinding suggereert dat SUPT4H1 een veelbelovende kandidaat zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van therapieën voor mensen wier ziekte wordt veroorzaakt door expansie van het C9orf72-gen. De studie werd gesteund door de ALS Association en geleid door senior onderzoekers Leonard Petrucelli, Ph.D., van de Mayo-kliniek in Jacksonville, Florida, en Aaron Gitler, Ph.D., van de Universiteit van Stanford in Stanford, Californië, in samenwerking met cohoofdonderzoekers Nicholas Kramer, Ph.D., Yari Carlomagno, Ph.D., Fen-Biao Gao, Ph.D. en Yong-Jie Zhang, Ph.D.

ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die de zenuwcellen aantast in de hersenen en het ruggenmerg. Uiteindelijk verliezen mensen met ALS hun vermogen om spierbewegingen uit te voeren en te controleren. Dit leidt tot volledige verlamming en de dood, meestal tussen de twee en de vijf jaar na de diagnose. Om ongekende redenen lopen veteranen twee keer zoveel kans op ALS als de doorsnee bevolking. Er bestaat geen genezing voor ALS en het enige geneesmiddel dat is goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration (Voedsel- en geneesmiddelenagentschap van de VS, FDA) rekt de levensduur in beperkte mate.

De C9orf72-genexpansie bestaat uit zeer lange herhalingen van een zesnucleotidesequentie, GGGGCC. De expansie leidt tot de productie van twee verschillende RNA-moleculen (genaamd 'sense'- en 'antisense'-transcripties) alsook van een veelvoud van ongewone eiwitten die dipeptideherhalingseiwitten (dipeptide repeat proteins, DPR's) worden genoemd. Bewijsmateriaal suggereert dat zowel de transcripties als de DPR's bijdragen tot toxiciteit en tegenwoordig worden therapeutische benaderingen ontwikkeld om elk van deze individueel te reduceren.

Deze studie onderzocht de effecten van de reductie van een gisttranscriptiefactor die Spt4 wordt genoemd (bij mensen spreekt men van SUPT4H1). Transcriptiefactoren controleren de productie van RNA uit genen. Spt4 controleert het uitrekken van lange, maar niet van korte herhaalde gengebieden. Bijgevolg, zo redeneerden de auteurs, zou een reductie van Spt4 de expressie kunnen doen afnemen van het muterende gen met zijn lange geëxpandeerde gebied, zonder daarbij het niet-geëxpandeerde gen aan te tasten (mensen met ALS die te wijten is aan de C9orf72-genexpansie zijn ook dragers van één normaal, niet-geëxpandeerd gen).

De onderzoekers kwamen tot de bevinding dat het doen afnemen van de hoeveelheid Spt4 in gist zowel de sense- als de antisensetranscripties deed afnemen van het geëxpandeerde gen, en ook DPR's, zonder daarbij transcripties van het niet-geëxpandeerde gen te reduceren. Gelijkaardige resultaten werden vastgesteld bij vlieg- en wormmodellen van de C9orf72-mutatie, en de behandeling had ook een gunstig effect op de levensduur. Het reduceren van SUPT4H1 in menselijke cellen van ALS-patiënten had een gelijkaardig effect, zonder klaarblijkelijke tekenen van toxiciteit.

"Deze studie richt de schijnwerpers op een potentieel belangrijk nieuw doelwit voor therapieontwikkeling", zegt Lucie Bruijn, Ph.D., M.B.A., Hoofdwetenschapper voor de ALS Association. "De huidige inspanningen om de expressie van het geëxpandeerde C9orf72-gen te doen afnemen via antisensetherapie zullen worden voortgezet en de vooruitzichten voor deze benadering vinden we opwindend. Tegelijkertijd moeten we ons tot het uiterste blijven inspannen om andere veelbelovende benaderingen te ontwikkelen en deze resultaten suggereren dat het uitkiezen van SUPT4H1 als doelwit een nieuw en krachtig traject kan bieden voor de behandeling van de vorm van ALS die door deze genmutatie wordt veroorzaakt."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: PR Newswire