Nieuwe FUS-mutatie gekoppeld aan agressieve ALS bij tienermeisje

28-07-2020

FUSEen nieuwe mutatie in het FUS-gen, die resulteert in een kortere versie van het FUS-eiwit dat de celkern niet kan binnendringen om naar behoren te werken, kan een agressieve vorm van juveniele ALS veroorzaken, zoals blijkt uit een adolescent meisje.

Het casusrapport, A de novo c.1509dupA:p.R503fs mutation of FUS: report of a girl with sporadic juvenile amyotrophic lateral sclerosis,” werd gepubliceerd in het tijdschrift Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration.

De meeste ALS-gevallen komen voor bij volwassenen op gevorderde leeftijd, maar de ziekte kan zich manifesteren vóór de leeftijd van 25 jaar (juveniele ALS). Mutaties in het FUS-gen lijken het merendeel van deze vroege gevallen van ALS te veroorzaken.

Dit gen geeft de instructies voor het maken van de RNA-bindende fusie in sarcoom (FUS)-eiwit, dat betrokken is bij het transporteren van RNA-moleculen - blauwdrukken van genen die worden gelezen door de eiwitbereidingsmachines om eiwitten te maken - van de celkern naar het cytoplasma. Het is ook betrokken bij verschillende stappen van eiwitproductie.

Het eiwit wordt meestal in de kern gevonden, maar raakt misplaatst in het cytoplasma in de motorneuronen van ALS-patiënten.

Hoewel FUS-mutaties bij volwassenen zich in meerdere regio's van het gen bevinden en het eiwit op verschillende manieren beïnvloeden, lijken mutaties bij juveniele patiënten het signaal dat FUS nodig heeft om de kern te bereiken, te verstoren. Dit resulteert ook in meer agressieve ziektevormen.

Er zijn tot nu toe meer dan 50 FUS-mutaties bekend, maar er zijn nog onbekende genetische FUS-veranderingen bij ALS.

Onderzoekers van het First Affiliated Hospital van Zhengzhou University, China, hebben de zaak beschreven van een 17-jarig meisje dat juveniele ALS ontwikkelde als gevolg van een voorheen onbekende mutatie in dit gen.

Als student kwam ze naar het ziekenhuis en klaagde over progressieve beenzwakte en spierverspilling, met lichte spierstijfheid (spasticiteit). Haar familieleden waren allemaal gezond en een neurologisch onderzoek kwam normaal terug. Aanvullende onderzoeken bevestigden de atrofie in haar benen en linker biceps.

Aangezien dit typische presentaties van ALS zijn, onderging het meisje genetische tests om een diagnose te bevestigen. De resultaten toonden een niet eerder geïdentificeerde mutatie, c.1509dupA: p.R503fs genaamd, aan in een van de FUS-genkopieën, wat leidde tot de diagnose van sporadische juveniele ALS.

Hoewel het beloop van juveniele ALS zeer variabel is, vorderde de toestand van deze patiënt zeer snel: 15 maanden na het begin van de ziekte stierf de jonge vrouw aan ademhalingsfalen.

Onderzoekers voerden een computeranalyse uit om te begrijpen hoe de mutatie de eiwitfunctie beïnvloedde. De mutatie zorgde er niet alleen voor dat de eiwitbereidingsmachines eerder dan normaal stopten - wat resulteerde in een kleiner eiwit - het verstoorde ook het signaal dat FUS in staat stelt om de kern binnen te gaan, waardoor het verkeerd werd gelokaliseerd en geaggregeerd in het cytoplasma.

Op basis van de bevindingen werd de mutatie geclassificeerd als 'waarschijnlijk pathogeen' of waarschijnlijk ziekteverwekkend.

"Samenvattend is dit een de novo pathogene FUS-mutatie geassocieerd met sporadische juveniele ALS", concludeerden de onderzoekers.

 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: ALS News Today

Share