Nouvelle mutation FUS liée à la SLA agressive chez une adolescente

Le cas d’une adolescente atteinte de la SLA juvenile montre une nouvelle mutation dans le gène FUS, qui se traduit par une version plus courte de la protéine FUS qui ne peut pas entrer dans le noyau cellulaire pour fonctionner comme il se doit.

Le rapport de ce cas, “A de novo c.1509dupA:p.R503fs mutation of FUS: report of a girl with sporadic juvenile amyotrophic lateral sclerosis,” a été publié dans le journal Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration.

La plupart des cas de SLA surviennent chez des adultes à un âge avancé, mais la maladie peut se manifester avant l'âge de 25 ans (SLA juvénile).

Les mutations du gène FUS semblent être à l'origine de la majorité de ces cas de SLA à début précoce.

Ce gène fournit les instructions pour fabriquer la protéine de liaison à l'ARN fusionnée dans le sarcome (FUS), qui est impliquée dans le transport des molécules d'ARN - des plans de gènes lus par la machinerie de fabrication des protéines pour créer des protéines - du noyau de la cellule à son cytoplasme. Il est également impliqué dans différentes étapes de production de protéines.

La protéine se trouve principalement dans le noyau, mais s'égare dans le cytoplasme des motoneurones des patients SLA.

Notamment, alors que les mutations FUS chez les adultes sont localisées dans plusieurs régions du gène et affectent la protéine de différentes manières, les mutations chez les patients juvéniles semblent perturber le signal nécessaire pour que FUS atteigne le noyau. Cela entraîne également des formes de maladie plus agressives.

Plus de 50 mutations FUS sont connues à ce jour, mais il existe encore des altérations génétiques FUS inconnues impliquées dans la SLA.

Des chercheurs du premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou, en Chine, ont détaillé le cas d'une jeune fille de 17 ans qui a développé une SLA juvénile en raison d'une mutation jusque-là inconnue de ce gène.

Étudiante à l'université, elle est arrivée à l'hôpital se plaignant d'une faiblesse progressive des jambes et d'une fonte musculaire, avec une légère raideur musculaire (spasticité). Les membres de sa famille étaient tous en bonne santé et un examen neurologique est revenu à la normale. Des examens supplémentaires ont confirmé l'atrophie de ses jambes et de son biceps gauche.

Puisqu'il s'agit de présentations typiques de la SLA, la jeune fille a subi des tests génétiques pour confirmer un diagnostic. Les résultats ont montré une mutation précédemment non identifiée, appelée c.1509dupA: p.R503fs, dans l'une des copies du gène FUS, conduisant au diagnostic de SLA juvénile sporadique.

Si l’évolution de la SLA juvénile est très variable, l’état de ce patient a évolué très rapidement: 15 mois après l’apparition de la maladie, la jeune femme est décédée d’une insuffisance respiratoire.

Les chercheurs ont effectué une analyse informatique pour comprendre comment la mutation affectait la fonction des protéines. La mutation a non seulement provoqué l'arrêt de la machinerie de fabrication des protéines plus tôt que la normale - résultant en une protéine plus petite - elle a également perturbé le signal qui permet au FUS de pénétrer dans le noyau, ce qui a entraîné une localisation et une agrégation erronées dans le cytoplasme.

Sur la base des résultats, la mutation a été classée comme «probablement pathogène» ou probablement à l'origine de la maladie.

Les chercheurs ont conclu qu’en résumé, cela représente une mutation FUS pathogène de novo associée à la SLA juvénile sporadique.

Traduction : Christina Lambrecht

Source : ALS News Today