Internationaal team Project MinE bevestigt nieuwe genetischemutatielink met ALS

23-03-2018

KIF5AKinesinefamilielid 5A (KIF5A), een gen dat eerder al werd geassocieerd met twee zeldzame neurodegeneratieve aandoeningen, werd nu definitief gekoppeld aan amyotrofische laterale sclerose (ALS) door een internationaal team dat is samengesteld uit medewerkers van verscheidene toonaangevende ALS-onderzoekslabo's van over de hele wereld. De bevindingen identificeren hoe mutaties in KIF5A het transport in beide richtingen verstoren van cruciale eiwitten over de lengte van lange, draadachtige axonen die zenuwcellen verbinden tussen de hersenen en de ruggengraat, wat uiteindelijk leidt tot de neuromusculaire symptomen van ALS.

De ontdekking werd gepubliceerd in het nummer van 21 maart 2018 van Neuron, en werd geleid door Bryan Traynor, M.D., Ph.D., van het Intramural Research Program (Intern Onderzoeksprogramma) van het National Institute on Aging (Nationaal Instituut voor Ouder Worden, NIA) aan de National Institutes of Health (Nationale Gezondheidsinstituten, NIH), en John Landers, Ph.D., van de University of Massachusetts Medical School (Medische School van de Universiteit van Massachusetts) in Worcester. Cruciale fondsen werden verstrekt door het NIA, het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Beroerten, NINDS) aan de NIH, alsook verscheidene organisaties uit de openbare en privésectoren. Genetische gegevens die werden verzameld door teams van wetenschappers van over de hele wereld droegen bij aan het project.

Het vergde een veelomvattende inspanning van samenwerkende instanties om een enorme hoeveelheid genetische gegevens te analyseren om KIF5A te identificeren als een verdachte in de ALS-kwestie. Om KIF5A beter in het vizier te krijgen, voerde het NIH-team een grootschalige genoomwijde associatiestudie uit, terwijl het team van de University of Massachusetts zich concentreerde op de analyse van zeldzame varianten in sequentiedata van de volgende generatie. Er werden meer dan 125.000 stalen gebruikt in deze studie, die daarmee vooralsnog de grootste in haar soort is.

"Het buitengewone teamwerk dat met deze studie gepaard ging, onderstreept de waarde van wereldwijde wetenschap in samenwerkingsverband om tot een beter begrip te komen van slopende ziektes als ALS", zegt Richard J. Hodes, M.D. en directeur van het NIA. "Dit type van datacollectie en -analyse in samenwerkingsverband is belangrijk voor het identificeren van de trajecten die ten grondslag liggen aan de ziekte en voor de ontwikkeling van behandelings- en preventiebenaderingen."

KIF5A reguleert een deel van de kinesinefamilie van eiwitten die dienstdoen als minuscule intracellulaire motoren. Problemen met deze eiwitten zijn gekoppeld aan ALS, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. We wisten al dat KIF5A-mutaties gekoppeld waren aan twee andere zeldzame neurodegeneratieve ziektes, waarvan de symptomen, zoals spierverzwakking, -verstijving en -spasticiteit, lijken op die van to ALS: erfelijke spastische paraplegie type 10 (SPG10) en Charcot-Marie-Tooth Type 2 (CMT2). Wetenschappers vermoedden al langer dat er een connectie bestond tussen KIF5A en ALS, maar tot nog toe was dat niet onomstotelijk bewezen.

"Axonen strekken zich uit van de hersenen tot de onderkant van de ruggengraat en vormen zodoende sommige van de langste cellulaire trajecten in het lichaam", aldus Traynor. "KIF5A helpt bij het vervoeren van cruciale eiwitten en organellen -- gespecialiseerde celdelen -- in beide richtingen van dat axonale transportsysteem. Het controleert de motoren van de langeafstandstransportmiddelen van het zenuwstelsel. Deze mutatie verstoort dat systeem, waardoor zich symptomen voordoen zoals we die zien bij ALS."

Traynor blijft voorzichtig: het is een fantastische ontdekking, maar er is nog veel werk te doen. "Hoewel het onwaarschijnlijk is dat dit een erg gangbare genetische oorzaak van ALS is, identificeert het belangrijke nieuwe invalswegen om mogelijke toekomstige gentherapieën te exploreren", zegt hij.

Volgens Traynor bestaan de volgende stappen van het project uit een verdere studie van de frequentie en locatie van mutaties in KIF5A en te proberen vast te stellen welke cargo's precies worden verstoord. Hij en zijn team hopen dat dit zal bijdragen aan de ontdekking van het specifieke aspect van het axonaal transport dat essentieel om de cel in stand te houden.

De ALS Liga bood financiële steun aan de Belgische afdeling van Project MinE, waardoor KU Leuven / VIB onderzoekers als eerste hun doelstellingen bereikten.

Het volledige wetenschappelijke artikel in het Engels vindt u hier

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The National Institute on Aging

Share