Ontwikkeling van intrathecale riluzol: Nieuwe toedieningswijze voor behandeling van ALS-patiënten
11-08-2016
Abstract
INTRODUCTIE:
Orale toediening van riluzol (riluzole in het Engles) is momenteel de enige behandeling voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) die werd goedgekeurd door de FDA (Food and Drug Administration). Toch heeft de orale toediening van riluzol maar een beperkte doeltreffendheid en het heeft een negatieve impact op de leverfunctie. We vermoeden dat intrathecale toediening van riluzol de doeltreffendheid van het medicijn verbetert, door het verhogen van lokale concentraties op bepaalde segmenten van het ruggenmerg, in combinatie met het omzeilen van perifere toxiciteit.
METHODEN:
Een programmeerbare infuuspomp (SynchroMed II) verbonden met een intrathecale katheter (Ascenda) werd geïmplanteerd bij Göttinger minivarkens om riluzol via een nieuwe methode toe te dienen. In groep 1 (n=2) werden de medicijnwaarden in het plasma, hersenvocht en zenuwweefsel geanalyseerd na één bolusinfuus (1 uur; 1 en 3 mg). Een controlegroep (n=4) kreeg riluzol oraal toegediend (eenmalige dosis; 0,7 en 1,4 mg/kg). Groep 2 (n=4) kreeg een langdurige intrathecale toediening van riluzol, na een schema van oplopende dosissen om het verdraagzame dosisbereik van het medicijn af te bakenen. Aan de hand van de gewijzigde Tarlov Score werden de dieren gecontroleerd, om tekenen van toxiciteit na te gaan. Een derde groep (groep 3, n=4) kreeg een constante intrathecale toediening van riluzol gedurende 1 week (n=2) en gedurende 3 weken (n=2) om het tijdsverloop en de waarden van de medicijnopbouw in het ruggenmerg te controleren.
RESULTATEN:
Analyse van de farmacokinetiek van riluzol na een eenmalige dosis via intrathecale toediening (IT) bracht aan het licht dat de intrathecale toediening van riluzol zorgt voor aanzienlijk hogere riluzolwaarden in het hersenvocht, waarbij de waarden in het plasma lager blijven vergeleken met de waarden bij orale toediening (plasma Cmax, oraal vs IT P < 0,01). Daarnaast blijkt uit de analyse van de oplopende dosissen bij constante intrathecale toediening van riluzol dat het middel veilig toegediend kan worden tot een dosis van 2,4 mg per dag. Histologie uitgevoerd op zenuwweefsel toont dat de intrathecale toediening zorgt voor een tienvoudige toename van riluzolwaarden in het ruggenmerg, in vergelijking met de controlegroep.
CONCLUSIE:
Onze resultaten geven aan dat riluzol veilig intrathecaal kan toegediend worden, zodat we hogere concentraties van het medicijn in het ruggenmergweefsel bekomen en de waarden in het plasma lager zijn. Op die manier kunnen perifere bijwerkingen, als resultaat van de orale toediening, worden omzeild.
Vertaling: Barbara Bastiaansen
Bron: PubMed
