Ontwikkeling van proteïne mutatie voorkomt ineenklontering van ALS motor neuronen

Bij introductie van een mutatie in SOD1 - de proteïne die verantwoordelijk is voor een belangrijk deel van de ALS-casussen - zijn onderzoekers erin geslaagd te verhinderen dat de proteïneop dergelijke wijze ieenklontert dat het neuronen vernietigt.

De studie "A phosphomimetic mutation stabilizes SOD1 and rescues cell vialibility in 1 the Context of an ALS-associated mutation" werd gepubliceerd in het journaal "Cell Structure".

De mutatie geeft een natuurlijke prikkel van de proteïne weer door een chemische fosfaatgroep, die voorziet in verdere steun van beide genetische mutaties en milieugebonden factoren  die het gedrag kunnen beïnvloeden van SOD1, gezien dat dit leidt tot ALS.

De vondsten kunnen niet alleen het pad effenen naar de ontwikkeling van medicijnen die SOD1 een boost geven  in de fosforilisatie van de motor neuronen bij ALS patiënten om een manier om ALS te behandelen, maar laat onderzoekers ook toe om de patiënten te stabilizeren door het tegengaan van ineenschrompeling van de SOD1 proteïne.

"Deze mutatie doet een natuurlijk proces na dat fosforilisatie heet, hierbij suggereert men dat er een natuurlijk of endogeen mechanisme kan ontstaan om SOD1 te stabiliseren in cellen om te vermijden dat de proteïne geen toxische oligomeren vormt bij mensen zonder ziek te worden", zei Nikolay Dokholyan, PhD de hooggeachte professor in biochemie en biofysica aan de Universiteit van Noord-Carolina en senior auteur van de studie in een nieuwsflash.

Bij gezonde mensen vormt de SOD1 proteïne paren in de cellen.  Onderzoekers weten sinds lang dat ineengekoekte resten van de proteïne aanwezig zijn in motor neuronen van patiënten met ALS maar uit een recente studie  heeft het Dokholyan labo aangetoond dat van zogezegde trimers - samenstellingen van 3 SOD1 moleculen - die de giftige effecten produceerden in zenuwcellen, deze uiteindelijk ook doodden.

Verscheidene studies hebben aangetoond dat de genmutaties ,maar ook de celprocesveranderingen, een tendens hebben tot uitbreiding.

Om te begrijpen welke soort veranderingen in de proteïne kunnen helpen om deze stabieler te maken, hebben onderzoekers computergestuurde modellen ontwikkeld, die een bepaalde proteïne modificatie identificeerden, namelijk: het plaatsen van een fosforprikkel op een bepaalde plaats van de proteïne.

Fosforilisatie is een systeem dat heel veel wordt gebruikt om het gedrag te beïnvloeden van de proteïne door het ganse lichaam, maar het was moeilijk voor het labo om de effecten op SOD1 te bestuderen van dergelijke fosforprikkels.

Het onderzoeksteam had een alternatieve oplossing gevonden: ze ontwikkelden SOD1 proteïnes door mutatie die de plaatsing van de fosforprikkel imiteerde.  Analyses toonden aan dat de mutant er hetzelfde uitzag en hetzelfde gedrag vertoonde als de natuurlijk voorkomende proteïne.

Om te testen of de modificatie proteïne-uitbreiding voorkwam, introduceerde het team een mutatie in een celtype dat al een mutatie had die de SOD1 proteïne ineen deed krimpen.

"Wanneer we deze nieuwe mutatie transfecteerden in cellen die in overeenkomst waren met de ziekte mutaties, redde men hen van toxicatie; het deed de cellen niet dood gaan", zei Jimmy Fay, een graduaat student in het lab en vroegere labotechnieker die meewerkte aan het onderzoek.

"We kunnen nu vooruit kijken", zei Fay.  "We weten dat deze mutatie SOD1 stabiliseert, en we hopen dat we een medicijn kunnen vinden dat de proteïne op deze manier doet handelen. Door langzaam ineen te puzzelen hoe SOD1 werkt, kunnen we betere medicijnen ontwikkelen en het gedrag van proteïnes beter gepland manipuleren.

Vertaling: Anja

Bron: ALS News Today