La mutation organisée d’une protéine a empêché l’agglutination dans les neurones moteurs affectes par la SLA

En introduisant une mutation de SOD1, la protéine estimée comme responsable d’une grande partie des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA), les chercheurs ont réussi a prévenir l’agglutination de la protéine dans le processus qui detruit les neurones moteurs.

L’étude, “une mutation phosphomimétique stabilise SOD1 et préserve la viabilité des cellules dans le contexte d’une mutation associée a la SLA, “ a été publiée dans la revue

Cell Structure.

La mutation réplique un marquage naturel de la protéine par un groupe phosphate chimique, apportant un support ultérieur a la notion qu’a la fois des mutations génétiques et des facteurs environnementaux peuvent changer le comportement de SOD1 d’une façon qui conduit a la SLA.

Ces découvertes, non seulement ouvrent la voie au développement de médicaments qui augmentent la phosphorylation dans les neurones moteurs des patients comme moyen de traiter la SLA mais permettent également aux chercheurs d’investiguer d’autres moyens de stabiliser la protéine pour l’empêcher de s’agglutiner.

“La mutation identifiée reproduit un processus naturel appelé phosphorylation, suggérant la possibilité d’un mécanisme naturel ou endogène pour stabiliser SOD1 dans les cellules et empêcher la protéine de former des oligomères toxiques chez les sujets sains,“ a déclaré dans un communique de presse Nikolay Dokholyan,PhD, professeur de biochimie et biophysique a l’Université de Caroline du Nord et auteur principal de l’étude.

Chez les sujets sains, la protéine SOD1 forme des paires a l’intérieur des cellules. Les chercheurs savent depuis longtemps que des agrégats de protéines sont présents dans les neurones moteurs des patients SLA, mais,dans une étude récente, l’équipe du laboratoire de Dolkholyan a découvert que ce sont des formations appelées “ arrimages “ – groupes de trois molécules protéines SOD1- qui induisent les effets toxiques dans les cellules nerveuses, finissant par les tuer.

De nombreuses études ont montre que ce sont les mutations génétiques mais aussi des changements dans le mode selon lequel la protéine elle même est organisée qui la rendent encline a l’agrégation.

Pour comprendre quels types de changements de la protéine pourraient la rendre plus stable, les chercheurs ont eu recours a la modélisation informatique pour identifier une modification particulière de la protéine : le placement d’un marqueur phosphore a un endroit spécifique de la protéine.

La phosphorylation est un système largement utilisé dans le corps pour modifier le comportement des protéines, mais pour SOD1, il a été difficile d’étudier les effets de ces marqueurs phosphore en laboratoire.

L’équipe de recherche a identifie une autre solution. Ils ont fabrique une proteine SOD1 avec une mutation qui réplique le placement du marqueur phosphore.. Les analyses ont montre que le mutant se comportait exactement comme la protéine naturelle.

Pour vérifier si la modification empêchait l’agrégation de protéines, l’équipe a introduit la mutation dans un type de cellules qui comprenaient déjà la mutation causant l’agglutination de SOD1.

“Quand nous avons transféré cette nouvelle mutation dans les cellules qui contenaient déjà la mutation pathogène,, elle a en fait interrompu la toxicité, elle a empêché les cellules de mourir,“ a déclaré Jimmy Fay, un étudiant qui a travaillé sur cette recherche.

“Nous apercevons maintenant une voie de progrès,“ déclare Faye. “Nous savons que cette mutation stabilise SOD1, et l’espoir que nous avons est de pouvoir trouver un médicament qui peut induire la protéine a se comporter de cette façon. En reconstituant patiemment et plus largement le mode selon lequel se comporte la protéine, nous espérons que cela sera utile dans le développement de médicaments pour essayer de maitriser le comportement de cette protéine de façon organisée.“

Traduction : J. Rolland

Source : ALS News Today