Resultaten van een recente fase I klinische studie bij patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) toonden een veilige celtherapie toepassing aan die zou kunnen dienen voor de behandeling van grotere groepen van patiënten in latere-fase ALS studies. Deze studie is gepubliceerd in de Journal of Translational Medicine.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die motorische neuronen (MNs) aantast in de primaire motorische cortex, de hersenstam en het ruggenmerg. Celtherapie is in opkomst als een potentiële therapeutische optie in ALS, hoewel er bezorgdheden zijn over het type van stamcellen die worden gebruikt in celtherapie voor ALS. In studies zijn inmiddels zowel hematopoietische als mesenchymale stamcellen (MSCs) getransplanteerd in het ruggenmerg van ALS-patiënten, zonder lange termijn negatieve effecten.

Andere studies hebben de capaciteit van integratie en de werkzaamheid van menselijke neurale stamcellen (hNSC) in preklinische knaagdier modellen van neurologische aandoeningen aangetoond.

In het artikel getiteld "Menselijke neurale stamceltransplantatie in ALS: eerste resultaten van een fase I studie," rapporteerde Letizia Mazzini van het departement neurologie, van de Eastern Piemonte Universiteit, van het Maggiore della Carità ziekenhuis in Italië samen met collega's de preliminaire resultaten van een eerste groep van zes ALS-patiënten in een lopende fase I studie, waarin bonafide, multipotente hNSCs werden geïsoleerd en op reproduceerbare wijze werden gekweekt uit menselijke foetale weefsels.

In de studie werden patiënten behandeld ofwel met 3 unilaterale hNSCs microinjecties in de lumbale ruggenmerg tractus (N = 3) ofwel met bilaterale (n = 3 + 3) micro injecties (N = 3). Er werden geen majeure ernstige bijwerkingen waargenomen gelinkt aan de behandeling.

De resultaten toonden aan dat er na 18 maanden van follow-up na de operatie, geen toename van de progressie van de ziekte was omwille van de therapie. Bij twee patiënten was er een verbetering van de sub score van de ambulante parameter van de ALS-FRS-R score (van 1 naar 2). Bij een derde patiënt toonden de resultaten een toename van de MRC score voor de tibialis anterior die 7 maanden aanhield.

Deze laatste studiepatiënt weigerde PEG en invasieve beademing en stierf 8 maanden na de operatie als gevolg van respiratoire insufficiëntie. De resultaten van de lijkschouwingen stelden vast dat de overlijdens te wijten waren aan progressie van de ziekte.

Op basis van de resultaten, geven de onderzoekers aan dat deze celtherapie als toepassing zou kunnen dienen voor de behandeling van grotere groepen van patiënten in latere-fase ALS-studies. Nog belangrijker is dat de onderzoekers erop wijzen dat een studie nu onder gestandaardiseerde condities, op basis van een consistente selectie van hNSCs, kan worden uitgevoerd. Ze vermelden ook het feit dat de ethische kwesties rond het gebruik van foetaal materiaal niet aan de orde zijn gezien het gebruik van hersenweefsel van spontane miskramen negeert.

Meer details volgen

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: ALS News Today

Menselijke neurale stamceltransplantatie in ALS: eerste resultaten van een fase I studie

Op dit moment blijft elke interpretatie van de lichte klinische verbetering die bij drie patiënten werd vastgesteld uiterst speculatief. Desondanks kunnen er, rekening houdend met de beschikbare gegevens uit de literatuur, voorzichtige hypotheses naar voren geschoven worden, al was het maar als een mogelijke theorie. Dergelijke effecten zouden te maken kunnen hebben met het bekende vermogen van neurale stamcellen (NSC) om pathofysiologische en neurologische kenmerken te verbeteren in diermodellen met neurologische aandoeningen, waaronder ALS. Dit kan gebeuren via de afscheiding van neurotrofische en groeifactoren, cytokines en immunomodulatorische moleculen die in het patologisch weefsel terechtkomen en daarbij veelzijdige, ontstekingsremmende en antigliose effecten teweegbrengen. In overeenstemming met deze visie hebben we onlangs vastgesteld dat dezelfde cel die in deze studie werd gebruikt ook reactieve microglia in het ruggenmerg bij SOD1G93A-ratten effectief kan verminderen (Vescovi et al., manuscript in voorbereiding). Het is bijzonder interessant dat er nu overtuigend bewijs is dat aantoont dat geïmplanteerde NSC, die voornamelijk integreren en overleven als astrocyten in het hersenparenchym, hun immunomodulatievermogen uitoefenen via de afscheiding van extracellulaire membraanblaasjes, die de micro-omgeving beïnvloeden via bioactieve molculen. Als het bovenstaande klopt, zou het ook zinvol zijn om uit te leggen waarom deze lichte klinische verbeteringen zouden kunnen opduiken, ongeacht de totale hoeveelheid injecties.

Een bijkomende belangrijke vaststelling bij deze studie is het gebrek aan acute of uitgestelde toxiciteit die zou kunnen voortvloeien uit de transplantatie van onze menselijke neurale stamcellijnen. Die laatsten worden routinematig opnieuw gegenereerd en opgeslagen vermits weefsel continu beschikbaar is. Deze benadering heeft ons nu de mogelijkheid gegeven om een GMP-gecertificeerde klinische bank van menselijke neurale stamcellen op te richten die voortdurend toeneemt in grootte en donoren. Elke menselijke neurale stamcellijn is geleidelijk en overvloedig uitbreidbaar ex vivo, waarbij meervoudigheid en functionele eigenschappen stabiel en gecertificeerd blijven in de loop van de tijd. Deze benadering biedt dus niet alleen een breed aanbod van verschillende menselijke neurale stamcellijnen voor toekomstige studies – waarmee onderzocht kan worden of cellen van verschillende zones of ontwikkelingsleeftijden geschikter zijn voor celtherapie in verschillende pathologische contexten – maar laat ons ook toe om deze volledige fase I studie uit te voeren met cellen van maximum twee donoren.

In de wetenschappelijke literatuur zijn er heel weinig studies die de resultaten van klinische proeven met stamceltransplantatie vermelden. Deze resultaten zijn niet definitief en er is geen proef die werd herhaald in meerdere centra. Bij experimentele neurale transplantatie zijn onvermijdelijk enkel relatief kleine groepen van patiënten betrokken, wat zorgt voor minder statistische kracht. Daardoor kan enkel met internationale samenwerking de meest effectieve vooruitgang geboekt worden in klinische proeven met stamcellen. Dit is het eerste verslag van een internationaal gecoördineerde inspanning voor celtherapie en -transplantatie bij ALS-patiënten. Door een vergelijkbare methodologie te gebruiken als die van onze medewerkers, hebben we de veiligheid van de benadering behouden en de mogelijkheid om de relatieve doeltreffendheid van de verschillende celtypes te vergelijken tevens verbeterd, variantie in de aanpak van uitvoering buiten beschouwing gelaten. Een uitgebreid multidisciplinair team van celbiologen, neurologen en neurochirurgen met een aanzienlijke ervaring in experimentele celtherapie en in de behandeling van ALS zijn betrokken bij onze studies. Deze onderzoekers werkten nauw samen met regelgevende agentschappen (AIFA,ISS), patiëntenbelangengroepen en ethische regelgevende instanties. Bovendien is dit de eerste klinische proef met menselijke neurale stamcellen die volledig door een non-profitorganisatie wordt gestuurd, strikt op basis van liefdadige inzamelingsacties.

We breiden nu het belang van deze proef uit via het testen van intraspinale injecties in het cervicale ruggenmerg (level C3-C4) bij 12 ambulante patiënten.

Vertaling: Barbara Bastiaansen

Bron: PubMed