Ropinirol, een nieuw kandidaat-geneesmiddel voor ALS dat werd ontwikkeld met behulp van iPSC’s

Hoofdpunten

• Op iPSC gebaseerde geneesmiddelenontdekking is een veelbelovende technologie voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor neurodegeneratieve ziektes waarvoor nuttige ziektemodellen ontbreken, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS).

• Ropinirol, retigabine en bosutinib werden geïdentificeerd als kandidaten voor therapeutische middelen voor ALS via de combinatie van op iPSC gebaseerde geneesmiddelenontdekking en geneesmiddelenherpositionering.

• Het potentiële anti-ALS-mechanisme van ropinirol is onafhankelijk van antioxiderende activiteit, de redding van mitochondria, de reductie van stresskorrels en abnormale eiwitten zoals gefosforyleerde TDP-43 en FUS, en agonisme van de dopamine-D2-receptor (D2R).

• Retigabine remt de hypergevoeligheid van motorneuronen bij ALS en bosutinib stimuleert autofagie en reduceert abnormale eiwitten zoals SOD-1 en gefosforyleerde TDP-43 via het Src/c-Abl-traject in motorneuronen bij ALS.

• De stratificatie van ALS, gepersonaliseerde medicijnstrategieën en de identificatie van mechanismen die worden gedeeld met andere neurodegeneratieve ziektes zijn cruciale aspecten bij de ontwikkeling van ALS-therapieën.

Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) worden steeds vaker gebruikt bij de studie van ziektemechanismen en de ontwikkeling van effectieve ziektewijzigende therapieën voor neurodegeneratieve ziektes, waaronder amyotrofische laterale sclerose (ALS). Onlangs werden drie kandidaat-anti-ALS-geneesmiddelen – ropinirol (ROPI), retigabine en bosutinib – geïdentificeerd bij op iPSC gebaseerde geneesmiddelenscreenings. Momenteel worden ze in klinische studies geëvalueerd op veiligheid en effectiviteit. We overlopen de preklinische gegevens van, het ontwerp van de klinische studie van, en de beweegredenen achter ROPI als kandidaat-anti-ALS-geneesmiddel vergeleken met dezelfde aspecten van de andere twee geneesmiddelen. We bespreken ook het gebruik van iPSC’s voor het doorgronden en opvolgen van de behandelingsrespons alsook voor nieuwe inzichten in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en therapeutische interventies voor belangrijke neurodegeneratieve ziektes.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Trends in Pharmacological Sciences