Slapend Virus kan ontwaken bij sommige patiënten met ALS

Neuroscience: Retrovirussen zitten in het "junk DNA" van het menselijk genoom dat kan bijdragen tot neurodegeneratie zoals dat bij ALS gezien wordt.

WAKKER
In sommige patiënten met ALS, kan het retrovirus HERV-K worden gereactiveerd, wat ertoe leidt dat neuronen viraal RNA van hun eigen chromosomen transcriberen
Credit: Avindra Nath

Onze chromosomen stapelen een aantal prehistorische virale infecties op: ongeveer 8% van onze genomen hebben DNA die virussen in de cellen van onze voorouders hebben opgenomen. Over vele millennia, hebben deze virale genen mutaties opgestapeld waardoor ze meestal niet-actief- slapend- zijn .

Maar één van deze virussen kan weer wakker worden bij, sommige patiënten met Amyotrofische laterale sclerose (ALS), een progressieve spier ziekte. Een nieuwe studie toont aan dat dit zogenaamd ‘endogene retrovirus', neuronen beschadigt wat, eventueel kan bijdragen tot de neurodegeneratie van deze ziekte.

De bevindingen verhogen de mogelijkheid dat antiretrovirale geneesmiddelen, zoals dewelke die worden gebruikt voor de behandeling van HIV, de progressie van ALS bij sommige patiënten zou kunnen vertragen.

Avindra Nath, hoofdauteur van de studie en klinisch directeur bij de National Institute of Neurological Disorders & Stroke, bestudeert meestal HIV en de gevolgen ervan voor de hersenen. Maar een HIV-patiënt die hij behandelde in 2006 bracht, hem ertoe onderzoek naar ALS te beginnen.

Naast het feit dat hij HIV-positief was, had deze patiënt ook een ALS-achtige aandoening. Toen Nath hem op een typische cocktail van antiretrovirale geneesmiddelen zette voor de behandeling van de HIV- infectie, gebeurde er iets vreemds — zijn ALS-symptomen werden beter. "Ik dacht dit is echt bizar," zegt Nath. "Bij ALS is het sterftecijfer bijna 100%, er is geen manier dat ALS beter wordt."

Toen Nath via de medische literatuur over ALS begon te lezen, vond hij een handvol van soortgelijke gevallen. Hij merkte ook studies op die rapporteren dat enzymen, omgekeerde transcriptases, actief zijn bij, sommige ALS-patiënten. Deze enzymen zijn een marker voor besmetting door retrovirussen, zoals HIV, omdat zij toestaan dat virussen hun genetische code van ons cel DNA afnemen. ALS-onderzoekers waren op zoek naar een mogelijk retrovirus verantwoordelijk voor deze reverse-transcriptase activiteit, maar hadden die nog niet gevonden.

Nath vroeg zich af of de schuldige geen extern invasief virus was, maar één die sluimert - in het patiënten eigen genoom. In 2011, hebben hij en zijn collega's gemeld dat hersenstalen van overleden ALS-patiënten verhoogde niveaus van RNAs hadden die overeenkomen met de RNA polymerase van een slapend virus genaamd menselijk endogene retrovirus-K (HERV-K).

Nu kunnen de onderzoekers aantonen dat RNA van het virus zich in nog andere twee genen bevindt die ook verhoogd zijn in de hersenstalen van ALS-patiënten in vergelijking met gezonde mensen en Alzheimer patiënten (Sci. Transl. Med. 2015, DOI: 10.1126/scitranslmed.aac8201 ).

In de nieuwe studie, heeft het team ook geprobeerd om te bepalen of HERV-K zou kunnen bijdragen tot de pathologie van de ziekte. Ze hebben eerst genetische bewerkende technieken gebruikt om het slapende virus in culturen van menselijke neuronen te activeren. Het ontwaken van HERV-K veroorzaakte dat de neuronen verschrompelen en sterven.

In een ander experiment manipuleerden de onderzoekers genetisch muizen om HERV-K eiwitten alleen in neuronen tot expressie te brengen. De hersenregio's met motorische functies van deze dieren waren kleiner dan die in normale muizen, wat suggereert dat de virale eiwitten neuronen hadden vernietigd. Deze muizen toonden ook gedrag typisch voor deze neurodegeneratie, inclusief spastische bewegingen en spierzwakte.

"Een belangrijke vraag is of de verhoogde expressie van HERV-K in de hersenen van patiënten met ALS een oorzaak of een gevolg van de ziekte is," zegt Jeremy A. Garson, een viroloog die de mogelijke link tussen retrovirus-ALS aan het University College London heeft bestudeerd. De nieuwe gegevens "zijn wat gevorderd in die richting door aan te tonen dat HERV-K’s verhoogde expressie niet alleen tot neurotoxiciteit kan leiden maar ook dat de verhoogde expressie niet zomaar een niet-specifiek gevolg van neuronale schade is."

De resultaten bij dieren zijn vooral spannend omdat de muizen sommige pathologische kenmerken te zien bij, ALS-patiënten vertoonden, zegt Stephen N. Scelsa, een neuroloog die ook retrovirussen en ALS in het Mount Sinai Hospital, in New York heeft bestudeerd. Hij denkt dat de onderzoekers nodig naar grotere aantallen ALS-patiënten stalen moeten kijken, om de prevalentie van HERV-K activering in de ziekte te bepalen en te bevestigen.

"Maar als het virus belangrijk is in het uitlokken van de ziekte, dan zou het gemakkelijker zijn om zich te richten op, een virale infectie van het zenuwstelsel, dan zich te richten op een neurodegeneratief proces dat we nog steeds niet volledig begrijpen," zegt hij.

Nath’s team is van plan een korte klinische studie te doen, om het effect van een cocktail aan anti-HIV middelen te onderzoeken op de niveaus van HERV-K in ALS-patiënten.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: C&EN

Ligt een endogeen retrovirus aan de oorsprong van ALS?

06-11-2015

Een recent onderzoek komt op de proppen met een aanwijzing dat een retrovirus, ingebed in het menselijk DNA, verantwoordelijk zou zijn voor het ontstaan van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Als dat klopt, zou een antiretrovirale cocktail mogelijk de ziekte kunnen vertragen. Maar loopt men niet te hard van stapel?

Sommige wetenschappers zijn gewonnen voor het idee dat de oorzaak van ALS zich in de hersenen bevindt. Recent onderzoek heeft daar een aantal aanwijzingen maar zeker nog geen 'harde' bewijzen voor geleverd. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat de hersenschors in de motorische gebieden dunner is bij patiënten met ALS. Deze verdunning van de motorische cortex ontstaat trouwens al vóór de patiënt klachten ontwikkelt, wat wil zeggen dat er bij deze patiënten een genetische kwetsbaarheid aanwezig zou kunnen zijn of dat de verdunning als een risicofactor kan worden beschouwd voor het ontwikkelen van de ziekte.

Recent verscheen een nieuwe studie die kracht bijzet aan het idee dat ALS vooral een hersenaandoening is, weliswaar vanuit een andere hoek bekeken.

Onderzoekers hadden reeds een decennium terug sporen gevonden van een omgekeerde transcriptase-enzym in serumstalen van ALS-patiënten. Het retrovirus dat het eiwit uitscheidde, was echter niet te vinden. In 2011 kwam meer duidelijkheid nadat in hersenstalen van overleden ALS-patiënten mRNA-transcripten werden gevonden die terugvoerden naar het oorspronkelijke virus: het menselijk endogene retrovirus K (HERV-K). Een onderzoeksgroep van het John Hopkins University School of Medicine, geleid door neuroviroloog Avindra Nath, deed de ontdekking.

Endogene retrovirussen zijn virussen die deel zijn gaan uitmaken van het menselijk genoom door een infectie van de voorouders, honderden, zo niet duizenden jaren geleden. Deze worden vervolgens van generatie op generatie overgeërfd. Vijf tot acht procent van het menselijk genoom bestaat uit coderingen van endogene virussen die een rol kunnen spelen in de menselijke biologie. Vooral dan bij de controle van gentranscriptie, bij de celfusie tijdens de embryonale ontwikkeling, of bij verdedigingsmechanismen bij aanvallen van exogene retrovirussen.

De term virus is een beetje misleidend daar het hier niet over gehele, actieve virussen gaat. De meeste van deze genetische coderingen hebben over de jaren heen immers mutaties opgestapeld, wat het retrovirus inactiveerde. Toch denken een aantal wetenschappers dat niet-gemuteerde endogene virussen in uitzonderlijke gevallen opnieuw tot leven kunnen worden gewekt.

Naths onderzoeksgroep ontdekte dat de HERV-K transcripten bij ALS-patiënten vooral te vinden waren in de gebieden rond de motorische cortex. Bij personen met systemische aandoeningen bleken deze transcripten meer verspreid in de hersenen. Dat wil nog niet zeggen dat deze transcripten ook de ziekte veroorzaken. Om dat na te gaan, werd recent gekeken of HERV-K neurologische schade kan veroorzaken.

De onderzoeksgroep rond Nath, ondertussen klinisch directeur van het Amerikaanse onderzoeksinstituut National Institute of Neurological Disorders and Stroke, stelde daarvoor in cultuur gebrachte menselijke zenuwcellen bloot aan ofwel het gehele virale genoom ofwel het enveloppeeiwit. Uit de resultaten kwam naar voor dat beide behandelingen schade toebrachten aan de zenuwcellen. Als vervolgens genetisch gewijzigde muizen het in het genoom ingebrachte enveloppe-gen tot uitdrukking brachten, vertoonden ze de klassieke ALS-symptomen. Dat wil minstens zeggen dat er een rol weggelegd is voor HERV-K in het ontstaan van ALS.

"Het verrassende aan deze studie", gaat Nath verder, "is dat vooral motorische zenuwcellen beschadigd raakten hoewel alle zenuwcellen het enveloppe-eiwitaanmaakten." Hij is het daarbij niet eens met de stelling dat HERV-K-transcripten zich verzamelen in de motorische cortex van ALS-patiënten

omdat die reeds verzwakt is en deze transcripten misschien reageren op vroege schadesignalen van de motorische zenuwcellen. "In ons muizenmodel ontstond de schade aan de motorische cortex pas als HERV-K-genen werden geactiveerd. Dat bleek ook uit onze in vitro experimenten waarbij we het HERV-K-virus op verschillende manieren tot expressie brachten. Verder beschadigden we in vitro zenuwcellen met een aantal toxines, en telkens werd HERV-K niet geactiveerd. We denken daarom dat HERV-K-expressie het primaire gen is dat de cascade van schade aan motorische zenuwcellen initieert."

Maar zeggen dat dit retrovirus inderdaad ook de primaire oorzaak is van de ziekte, is op z'n minst voorbarig. "Of het percentage van ALS-patiënten dat deze virale eiwitten tot expressie brengt effectief hoger is dan in gezonde personen is nog niet op overtuigende wijze aangetoond", zegt prof. Philip Van Damme van het Neuromusculair Referentiecentrum (UZ Leuven) en onderzoeker bij het Vesalius Research Center (VIB-Leuven). Bovendien wordt in muizen een neuronale promotor (thy-1) toegevoegd aan het overgebrachte virale genpakket, om zeker te zijn dat de zenuwcellen het enveloppe-eiwit in belangrijke mate tot uitdrukking brengen. Bij ALS-patiënten is niet gezegd dat er per definitie een promotor of transcriptiefactor actief is die zorgt voor reactivatie van (een gedeelte van) het retrovirus. Deze vragen verdienen nog een antwoord vóór de rol van HERV-K bij ALS werkelijk opgehelderd zal zijn.

De verwachting is niettemin hooggespannen. Nath denkt dat een cocktail van anti-retrovirale middelen de ziekte op z'n minst kan afremmen. Hij is daarbij niet zeker of de huidig beschikbare middelen daartoe kunnen dienen. "We moeten uitproberen of die een impact hebben op het virus", zegt hij. "Maar als dat er komt, kan een gelijkaardige aanpak worden aangewend als met hiv om nieuwe therapeutische middelen tegen HERV-K te ontwikkelen." Hij kijkt daarbij vooral naar ontwikkelaars van geneesmiddelen en spoort hen aan aan de slag te gaan met dit nieuwe doelwit voor een ziekte waar nog geen enkel afdoend antwoord op is verzonnen.

'Human endogenous retrovirus-K contributes to motorneuron disease', Wenxue Li, Avindra Nath, et al., Science Translational Medicine, 30 Sep 2015:

Vol. 7, Issue 307, pp. 307ra153, DOI: 10.1126/scitranslmed. aac8201.

Patrick De Neve

 

Bron: Artsenkrant