Specifieke proteïne, P63, blijkt bepalende factor van ALS door het regulerende spieratrofie veroorzakende gen te manipuleren

17-03-2016

In een nieuwe studie ontdekten onderzoekers dat een proteïne in de p53-familie, p63 genaamd, vaker voorkomt bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) en een belangrijke rol speelt bij de voortgang van de ziekte doordat ze de activiteit regelt van genen die de afbraak van spiercellen in de hand werken. De studie, getiteld 'Transcriptionele activator Tap63 wordt opgereguleerd bij musculaire atrofie bij ALS en induceert het pro-atrofische ubiquitineligase Trim63', werd gepubliceerd in het tijdschrift eLife.

Kanker en ALS hebben een eigenschap gemeen: beide ziektes leiden tot aftakeling van de spieren. Bij kanker is spierdegeneratie niet fataal, bij ALS is het de belangrijkste doodsoorzaak, vooral door toedoen van atrofie en dysfunctie van de ademhalingsspieren. Tot voor kort hadden we geen zicht op de exacte moleculaire mechanismen achter spieraftakeling bij ALS.

Onderzoekers voerden een meta-analyse uit op het transcriptoom van spieren van ALS-patiënten (verkregen via biopsie) en van transgenische ALS-muismodellen. Ze ontdekten daarbij dat p53, een belangrijke onderdrukker van tumoren, gedereguleerd was in beide verzamelingen stalen. De p53-familie omvat drie proteïnen — p53, p63 en p73 — en daarom onderzochten de onderzoekers de expressie van elk van hen.

De onderzoekers ontdekten een correlatie tussen de niveaus van de doelgenen van de p53-familie en de ernst van spieratrofie bij ALS-patiënten en muizen. Ze detecteerden meer bepaald verhoogde p63-proteïneniveaus in de vezels van atrofische spieren, vergezeld van een deregulatie in de p63-doelgenen. Een verhoogde productie van p63 in gedegenereerde spieren zette zich door tijdens de voortgang van de ziekte, zowel bij ALS-patiënten als bij muizen. Verder toonde het team aan hoe verhoogde niveaus van de proteïne p63 leiden tot het afsterven van de spieren: p63 verhoogt de expressie van Trim63 (MuRF1), een E3-ubiquitineligase dat het gemunt heeft op spierproteïnen bij musculaire atrofie.

"ALS-patiënten worden vooralsnog gediagnosticeerd op een punt waarop denervatie en spierveranderingen zich al voordoen, wat binnen de 2 tot 5 jaar tot de dood leidt omdat er geen afdoende behandeling bestaat. De resultaten van deze studie suggereren dat leden van de p53-familie, via het reguleren van geselecteerde doelgenen (…) zouden kunnen bijdragen aan spiercatabolisme bij deze patiënten. We moeten wel nog uitzoeken of dit signalisatiepad alleen cruciaal is bij musculaire atrofie bij ALS dan wel geldt voor andere vormen van musculaire atrofie bij pathologieën als cachexie, diabetes en aanverwanten", zo besluiten de auteurs.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Share