Het stadium waarin een riluzolbehandeling de levensduur verlengt

09-03-2018

Het stadium waarin een riluzolbehandeling de levensduur verlengt bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose: een retrospectieve analyse van gegevens uit een studie met verschillende doses 

Samenvatting

Achtergrond

Riluzol is het enige geneesmiddel dat de levensduur verlengt bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) en dat bij een dosis van 100 mg werd geassocieerd met een mortaliteitsreductie van 35% in een klinisch onderzoek. Een sleutelvraag is of de betere overlevingskansen zich voordoen tijdens een vroeg of laat stadium van de ziekte, dan wel verspreid zijn over de loop ervan. Om deze vraag te beantwoorden gebruikten we het klinischstadiumsysteem van King om een retrospectieve analyse uit te voeren van gegevens van het oorspronkelijke klinische onderzoek van riluzol met verschillende doses.

Methodes

In het oorspronkelijke onderzoek met verschillende doses werden de patiënten tussen december 1992 en november 1993 ingeschreven in België, Frankrijk, Duitsland, Spanje, Canada, de VS en het VK als ze waarschijnlijke of feitelijke ALS hadden, zoals gedefinieerd door de El Escorial-criteria. De censordatum voor de riluzoloverlevingsgegevens werd vastgelegd als de oorspronkelijke einddatum van het onderzoek: 31 december 1994. Voor deze analyse werd het klinische ALS-stadium van King geschat op basis van de elektronische gevalsdossiergegevens van de gemodificeerde Norris-schaal, de score van de UK Medical Research Council voor spierkracht, de El Escorial-categorie, de vitale capaciteit, en de gastrostomie-insertiegegevens. Het laagste toegekende stadium was 2 omdat het oorspronkelijke onderzoek alleen patiënten met waarschijnlijke of feitelijke ALS omvatte. We gebruikten een χ2-onderzoek om de stadiumonafhankelijkheid te beoordelen op het moment van de inschrijving voor het onderzoek en op het niveau van de behandelingsgroep, de productlimietdistributie van Kaplan-Meier om de transitie van elk stadium naar de daaropvolgende stadia te testen, en Cox-regressie om een effect van de behandelingsgroep op de tijd per stadium te bevestigen, waarbij de covariabelen werden gecontroleerd. We voerden gevoeligheidsanalyses uit door behandelingsgroepen te combineren, met behulp van alternatieve strategieën -- anders dan stadium --, waarbij we een stratificatie aanbrachten volgens stadium op het moment van de inschrijving voor het onderzoek en gebruikmaakten van een meerderetoestandenresultatenanalyse van behandelingen (multistate outcome analysis of treatments (MOAT)).

Bevindingen

We analyseerden de gevalsdossiers van alle 959 deelnemers uit het oorspronkelijke onderzoek met meerdere doses, van wie 237 50 mg rilozol per dag kregen, 236 100 mg per dag, 244 200 mg per dag en 242 dagelijks een placebo. Op het moment van inschrijving was er niet veel verschil tussen de klinische stadia van de verschillende behandelingsgroepen (p=0 22). De tijd was in stadium 4 langer voor patiënten die 100 mg riluzol per dag kregen dan voor diegenen die een placebo kregen (hazardratio [HR] 0·55, 95% CI 0·36–0·83; logrank p=0·037). Het combineren van behandelingsgroepen en een stratificatie per stadium op het moment van de inschrijving leverden een gelijkaardig resultaat op (HR 0·638, 95% CI 0·464–0·878; p=0·006). Dat gold ook voor een analyse met MOAT, waarbij het gemiddelde aantal dagen dat werd doorgebracht in stadium 4 numeriek hoger was voor patiënten die hogere doses riluzol kregen vergeleken met patiënten die een placebo kregen. De tijd die verliep vanaf stadium 2 of 3 tot daaropvolgende stadia of de dood vertoonde niet veel verschillen tussen de riluzolbehandelingsgroepen en placebo (p=0·83 voor stadium 2 en 0·88 voor stadium 3).

Interpretatie

We toonden aan dat riluzol de overlevingsduur verlengt in het laatste klinische stadium van ALS, al moet deze bevinding nog worden bevestigd in een prospectieve studie en moeten de behandelingseffecten in stadium 1 nog worden geanalyseerd. Het ALS-stadium waarin zich gunstige effecten voordoen is belangrijk bij het verstrekken van advies aan patiënten voor ze de behandeling starten. Het indelen in stadia moet worden toegepast bij toekomstige klinische ALS-onderzoeken om het stadium te beoordelen waarin zich gunstige overlevingseffecten voordoen en een gelijkaardige benadering zou ook kunnen worden gebruikt voor andere neurodegeneratieve ziektes.

Fondsen

NIHR Maudsley Biomedical Research Centre, het European Union Joint Programme on Neurodegeneration, en het King's Summer Undergraduate Studentship.

 

Onderzoek in de context

Bewijsmateriaal vóór deze studie

Het is belangrijk te weten of het overlevingsvoordeel van riluzol bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) zich vroeg of laat voordoet, dan wel in de loop van de ziekte; dit om patiënten het juiste advies te kunnen geven. We gingen in PubMed op zoek naar verslagen die werden gepubliceerd op willekeurige data tot en met 31 juli 2017, met gebruikmaking van de zoektermen 'riluzole', 'amyotrophic lateral sclerosis', 'motor neuron disease', 'motor neurone disease', 'ALS' of 'MND', en 'stage' (stadium) of 'staging'. Daarin begrepen waren gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met ALS waarbij enkel riluzol was betrokken en ALS-studies met verschillende stadia. We identificeerden twee onderzoeken, die beide gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies waren en waarvan er één voldoende gegevens bevatte om tot retrospectieve opdeling in stadia te komen. We namen contact op met de commerciële eigenaars van de klinischonderzoekgegevens voor riluzol om volledige academische toegang te verkrijgen tot de onderzoeksdatabank.

De meerwaarde van deze studie

Met behulp van het klinischstadiumsysteem van King toonden we in een retrospectieve analyse aan dat riluzol stadium-4-ALS verlengde op een dosisafhankelijke manier, zonder klaarblijkelijke verlengingen in de stadia 2 of 3. We konden niet vaststellen of er een effect was op stadium 1.

Implicaties van al het beschikbare bewijsmateriaal

De timing van om het even welk voordeel van riluzol heeft een invloed op de informatie die moet worden verstrekt aan patiënten, omdat ze waarschijnlijk het voordeel van een verlenging van een later ziektestadium anders zullen interpreteren dan het voordeel van een verlenging van een vroeg stadium of een verlenging in de loop van de ziekte over het algemeen. De timing van het voordeel heeft ook implicaties voor de gezondheidskosten omdat de latere stadia van ALS worden geassocieerd met hogere kosten dan de vroegere stadia. Het verlengen van stadium 4 is daarom duurder dan het verlengen van stadium 1 of 2. Verdere studies zijn vereist om te bepalen of er een overlevingsvoordeel is met riluzol in stadium-1-ALS, en stadiumanalyses moeten worden gebruikt in toekomstige klinische onderzoeken van behandelingen bij patiënten met ALS en andere neurodegeneratieve ziektes.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Lancet Neurology

Share