Volgens nieuwe ALS-studie kunnen toxische effecten van genmutatie potentieel bestreden worden met een geassocieerd proteïne.

Wetenschappers kwamen tot de conclusie dat proteïneaggregaten van een dipeptiderepeat, geproduceerd door het gemuteerde C9orf72-gen — de meest voorkomende genetische oorzaak van amyotrofische laterale sclerose — giftig zijn voor neuronen, omdat ze reageren met een proteïne die als doel heeft cellen vrij te maken van defecte proteïnes. Deze bevindingen zijn van belang, omdat ze een specifieke focus bieden bij de ontwikkeling van medicatie voor bestrijding van C9orf72-mutaties bij ALS.

Mutaties in het C9orf72-gen manifesteren zich meestal als herhalende sequenties van DNA, die leiden tot overproductie van RNA, waarvan men vermoedt dat het giftig is voor de cel. Het meeste onderzoek naar C9orf72-mutaties richt zich op de accumulatie van toxisch RNA. Dit RNA geeft echter ook aanleiding tot defecte proteïnes, de proteïnes van dipeptiderepeats.

Daarnaast accumuleren de gemuteerde proteïnes, die voortkomen uit de mutaties van het C9orf72-gen, in cellen in proteïneaggregaten; de poly(GA). Een onderzoeksgroep van de Mayo Clinic in Florida bestudeerde muizen met deze proteïneaggregaten in hun hersenen. De dieren vertoonden degeneratie en andere symptomen, vergelijkbaar met ALS.

De studie, met als titel “C9ORF72 poly(GA) aggregates sequester and impair HR23 and nucleocytoplasmic transport proteins”, werd gefinancierd door de ALS Association en gepubliceerd in het tijdschrift Nature. Uit deze studie is gebleken dat de defecte proteïnes op zich genoeg toxiciteit kunnen produceren om de dood te veroorzaken van neuronen, onafhankelijk van de RNA-geïnduceerde toxiciteit.

De weinig voorkomende dipeptiderepeat-proteïnes, geproduceerd door het gemuteerde gen, bestaan uit twee aminozuren, meestal in de vorm van glycine-alanine, glycine-proline, of glycine-argininesequenties. Het team heeft zich gericht op proteïnes van de aminozuren glycine en alanine.

De onderzoekers merkten op dat bij het muismodel de proteïneaggregaten gekoppeld waren aan HR23, een proteïne verantwoordelijk voor het vernietigen van defecte proteïnen. Interactie tussen dipeptiderepeat-proteïnes en HR23 is ook waargenomen bij patiënten met C9orf72-mutaties. Het onderzoek wees uit dat, als de cellen geactiveerd werden om meer HR23 te produceren, de toxiciteit van gemuteerde proteïneaggregaten voorkomen kon worden.

Lucie Bruijn, hoofd wetenschap van de ALS Association, beschreef de impact van de bevindingen in een persmededeling: "De nieuwe gegevens die deze belangrijke studie levert, bieden ons meer inzicht in C9orf72-gerelateerde ALS. Door de herkenning van dit nieuwe mechanisme van de ziekte kunnen we nu onderzoeken of het blokkeren van de interactie tussen dipeptiderepeat proteïnes en HR23 een nieuwe richting is voor de ontwikkeling van behandelingen".

Vertaling: Rosemie Coppens

Bron: ALS News Today