Verhoogd risico op ALS bij verwanten in de eerste graad

NEW YORK (Reuters Health) – Het risico op amyotrofische laterale sclerose (ALS) is groter bij eerstegraadsverwanten van patiënten dan bij de rest van de bevolking. Zo blijkt uit een studie van de overerfbaarheid tussen ouders en nakomelingen.

"Genetische en niet-genetische factoren dragen in gelijke mate bij aan het risico dat men loopt op ALS", zo vertelde dr. Marie Ryan van Trinity College Dublin, in Dublin, Ierland, aan Reuters Health via e-mail. "Het feit dat 50% van het risico in onze genen te vinden is, ondersteunt onze inspanningen om de vele interagerende genen te identificeren die bijdragen aan de oorzaken van ALS."

Familiale clustering van ALS-gevallen werd al eerder gerapporteerd, en ten minste 30 genetische mutaties houden op zijn minst speculatief verband met de aandoening. Hoeveel de genetische factoren bijdragen aan de familiale gevallen blijft echter onduidelijk.

Het team van dr. Ryan gebruikte gegevens van het Ierse ALS-register om de omvang te bepalen van ALS-overerfbaarheid (de proportie van variantie in het risico op ALS dat wordt verklaard door genetische factoren) en om het verband tussen geslacht en ziekteoverdracht te beoordelen.

De incidentie van ALS, die gemiddeld 3,1 per 100.000 mensen bedroeg, veranderde niet significant tussen 1995 en 2017. In tussentijd bedroeg de gemiddelde manspecifieke jaarlijkse incidentie 1,8 per 100.000 personen en de gemiddelde vrouwspecifieke jaarlijkse incidentie 1,3 per 100.000.

Het huidige risico op ALS bij leven, aangepast aan mortaliteit te wijten aan andere oorzaken, bedroeg 1 op 347 voor mannen en 1 op 436 voor vrouwen. Dat staat te lezen in het online JAMA Neurology-rapport van 22 juli.

De concordantieratio (ouder-nakomelingparen waarbij beiden ALS hadden) bedroeg 2,6% voor vrouw-vrouwparen, maar slechts 0,8% voor vrouw-manparen en man-vrouwparen.

De getroffen nakomelingen van getroffen ouders waren gemiddeld 17 jaar jonger op de leeftijd van de aanvang van ALS dan hun ouders.

Bij 23 patiënten met een ouderlijke geschiedenis van ALS die werden onderzocht op C9orf72, de enige significante genetisch identificeerbare oorzaak van ALS bij de Ierse bevolking, waren er 14 (60,9%) positief, waaronder 4 van 9 (44,4%) patiënten wier vaders drager waren van de herhalingsexpansie en 10 van 14 (71,4%) patiënten wier moeders drager waren van de C9orf72-herhalingsexpansie.

De globale gemiddelde overerfbaarheid van ALS bij leven voor deze populatie bedroeg 52,3%. Overerfbaarheid lag het hoogst bij moeder-dochterparen (66,2%), was intermediair bij vader-zoonparen (50,1%), en lager bij moeder-zoon- (38,2%) en vader-dochterparen (34,3%).

De overerfbaarheid was wat lager bij de C9orf72-negatieve populatie maar bleef het hoogst voor moeder-dochterparen.

"We waren verrast vast te stellen dat mensen met ALS die drager waren van de C9orf72-herhalingsexpansie deze genmutatie waarschijnlijker van hun moeder hadden overgeërfd", zegt dr. Ryan. "Hoewel verschillende overervingspatronen, gebaseerd op wie het gen overbrengt, zijn gerapporteerd bij andere neurologische aandoeningen, is het de eerste keer dat dit soort overervingspatroon werd blootgelegd bij ALS-patiënten."

"We zijn nu in een betere positie om advies te verstrekken aan individuen inzake hun risico op ALS tijdens hun leven", zegt ze. "Dit kan in het bijzonder een zorg zijn van familieleden van ALS-patiënten. Bij ontstentenis van een gekend met ALS geassocieerd gen in de familie, bedraagt het risico op ALS voor een eerstegraadsverwant van een ALS-patiënt bij leven tussen de 0,7 en 1,4%. Dit is hoger dan het risico bij leven dat de bevolking loopt (0,3%). Het risico blijft echter globaal gezien erg laag."

"We hebben al kunnen vaststellen dat ALS in tot 30% van de families kan clusteren met andere aandoeningen, waaronder dementie, schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, en verslavingsaandoeningen", voegt dr. Ryan hieraan toe. "Dit betekent dat verscheidene genen die samenwerken waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van ALS. Uitvissen hoe deze genen interageren, zal ons helpen nieuwe en betere behandelingen te vinden voor ALS-patiënten."

Dr. Philip Van Damme van de Universiteit van Leuven, België, die genetische aspecten van ALS in extenso heeft onderzocht, vertelde het volgende aan Reuters Health via e-mail, "Deze cijfers zijn zeer nuttig voor een correcte communicatie met patiënten. Zelfs na uitsluiting van vier of vijf belangrijke genen bij ALS, vragen de patiënten vaak of dit betekent dat er geen risico is voor hun kinderen. Hen de risico’s uitleggen, vergeleken met duidelijke familiale gevallen of de bevolking, wordt nu mogelijk."

"Er zijn nog steeds heel wat onbekende factoren in de genetica van ALS, maar deze studie bevestigt dat we hopelijk in staat zullen zijn de polygene aard van de ziekte volledig te doorgronden en individuele risicoscores te ontwikkelen die zijn gebaseerd op genetische tests", zegt hij.

Dr. Guy Rouleau van het Montreal Neurological Institute and Hospital en de McGill-universiteit, in Montreal, in Quebec, Canada, heeft de genetische aspecten van ALS eveneens in extenso onderzocht. Hij vertelde het volgende aan Reuters Health via e-mail: "De belangrijkste beperking van deze en vele eerdere studies is dat 100% van de familiale clustering (die we enkel in een minderheid van de gevallen vaststellen) zou kunnen worden verklaard door onbekende milieufactoren. Ouder-kindparen zullen bijvoorbeeld veel milieufactoren hebben gedeeld gedurende een aanzienlijke periode, en dat kan een verklaring zijn voor het feit dat ze beiden de ziekte krijgen."

"De clustering van ALS bij families is zwak”, zo stelt hij.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: MediQuality