Harvard onderzoekers vinden verrassende overeenkomsten tussen SMA en ALS

Harvard stamcel instituut (HSCI) onderzoekers, die spinale musculaire atrofie (SMA) bestuderen, hebben wat ze noemen "verrassende overeenkomsten" gevonden tussen deze kinderziekte die motorische neuronen aanvalt en Amyotrofische laterale sclerose (ALS).

De bevindingen zijn online gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell.

Het onderzoeksteam onder leiding van een lid van de faculteit van HSCI, Lee Rubin, ontdekte moleculaire wijzigingen die, tenminste deels, verklaren, waarom motorische neuronen -in plaats van andere cellen- worden getroffen door de ziekte. In tegenstelling tot ALS en andere neurodegeneratieve ziekten, die zich meestal later in het leven manifesteren, treft SMA zuigelingen. In tegenstelling tot ALS, is SMA een genetische aandoening die een brede waaier aan schade veroorzaakt, bij de mildere vorm blijft het voor sommige kinderen beperkt tot rolstoelgebruik, maar de ernstiger vorm veroorzaakt verlamming en dood voor de leeftijd van twee.

Hoewel niet zo goed bekend als ALS, is SMA "de meest voorkomende dodelijke genetische ziekte bij jonge kinderen," zei Rubin, een hoogleraar van Harvard’s stamcel departement en regeneratieve biologie (HSCRB). Ongeveer één op 50 mensen is drager van SMA en ongeveer één op 5.000 kinderen wordt geboren met de ziekte.

Rubin zei dat onderzoekers nog bezig zijn met de mechanismen van SMA te bepalen. "Het is nooit duidelijk geweest waarom motor neuronen--die signalen van de hersenen doorseinen naar de spieren via de wervelkolom—selectief afsterven," zei Rubin. "Het is wel duidelijk dat motorische neuronen afsterven lang vóór andere soorten cellen, zelfs andere soorten neuronen van het ruggenmerg, en het was een raadsel om dat te begrijpen."

Een onderzoeksteam samengesteld uit HSCI onderzoekers en onderzoekers van MIT en HSCRB, waaronder professor John Rinn, werkten in samenwerking met de SMA Foundation's Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network en Wendy Chung van de Columbia University College of Physicians and Surgeons samen aan neuronen van donoren met SMA van variërende graden van ernst.

De onderzoekers hebben eerst vastgesteld dat de neuronen in een laboschaal zich net op dezelfde manier gedragen als de neuronen zich in een SMA patiënt zouden gedragen. Niet alleen stierven motorische neuronen af voor andere soorten neuronen, maar motorische neuronen van patiënten met ernstige SMA stierven zeer snel in vergelijking met die van patiënten met een mildere vorm van de ziekte.

Vervolgens hebben de onderzoekers, met behulp van een methode van intracellulaire cel markering, ontwikkeld door HSCI co -directeur Doug Melton, motorische neuronen gescheiden van andere soorten neuronen in een laboschaal en RNA sequencing analyse uitgevoerd en dan SMA motorische neuronen vergeleken met die van gezonde individuen. Gezonde cellen hebben mechanismen die bijdragen tot het behoud van een juiste hoeveelheid eiwit, gemaakt door genen die binnen een bepaalde cel zijn aangeschakeld. Er is een evenwicht tussen productie en afbraak van eiwitten. Mettertijd echter zijn neuronen het doelwit van late-leeftijd neurodegeneratieve ziekten-- Gezonde cellen hebben mechanismen die bijdragen tot het behoud van een juiste hoeveelheid van eiwit gemaakt door genen die binnen een bepaalde cel zijn ingeschakeld. Er is een evenwicht tussen productie van eiwitten en aantasting van het eiwit. Over tijd, neurale cellen doelwit van late-onset neurodegeneratieve ziekten-- ziekte van Parkinson, Alzheimer, Huntington, zelfs ALS—en verliezen hun vermogen om dat evenwicht te handhaven. Ze stapelen eiwitten op, en deze stapel stresseert de cel. Als het probleem niet door de cellen opgelost wordt, sluiten ze af en sterven. Na het afsterven van een aantal cellen, beginnen patiënten de gevolgen van hun ziekte te ervaren.

SMA lijkt echter andersom te werken. Er is geen teveel maar een tekort aan een specifiek proteïne, het zogenaamd ‘motor neuron voorbestaan’ (SMN), omdat het gen dat voor dat eiwit codeert, kapot is. De onderzoekers leerden dat een vermindering van dit eiwit invloed heeft op het vermogen van cellen om andere eiwitten te verwerken, wat leidt tot een motorneuron stress-respons. De vermindering van SMN veroorzaakt een vermindering in de niveaus van een chaperone eiwit dat, zoals Rubin zei, werkt als verkeersregelaar binnen motorische neuronen. Wanneer andere eiwitten niet correct gevouwen zijn, zal deze regelaar het stopbord gebruiken om zo de andere eiwitten de tijd te geven om correct te vouwen vooraleer naar andere delen van de cellen te reizen. Als er te weinig goed functionerende regelaars zijn, veroorzaakt dit een eiwit verkeersopstopping in de cel. Deze opstapeling van andere proteïnen activeert een stressreactie.

Toen het onderzoeksteam de stressreactie in de door SMA-aangetaste cellen stopte, konden ze, zowel in de laboschaal als in een muismodel, voorkomen dat de motorneuron cellen afstierven. "Je zou kunnen zeggen dat ALS en SMA samenkomen op eenzelfde traject dat stress veroorzaakt bij motorische neuronen," zei Rubin.

Hoewel de twee ziekten een verschillende oorsprong hebben-- één met teveel aan proteïnen eigen aan de ziekte en de andere met te weinig ervan--zei Rubin dat het punt waar ze samenkomen belangrijk kan zijn. Omdat ze allebei een stressrespons specifiek bij motorische neuronen betreffen, is het mogelijk dat deze twee ziekten uiteindelijk kunnen worden behandeld door één medicijn.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Harvard Medical School