Chercheurs de Harvard trouvent de surprenantes similitudes entre SMA et SLA

Chercheurs du Harvard Stem Cell Institute (HSCI) étudiant l'atrophie musculaire spinale (SMA) ont découvert ce qu’ils nomment de « surprenantes similitudes » entre cette maladie d’enfance où les motoneurones sont attaqués et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les résultats ont été publiés en ligne par la revue Cell Stem Cell.

L'équipe de recherche dirigée par un membre de la faculté HSCI, Lee Rubin, a découvert les changements moléculaires qui expliquent, au moins en partie, pourquoi les neurones moteurs, plutôt que d'autres, sont touchés par la maladie. Contrairement à la SLA et d’autres maladies neurodégénératives, qui tendent à se manifester plus tard dans la vie, SMA frappe des enfants. Contrairement à la SLA, SMA est une maladie génétique qui provoque différents résultats, avec la forme plus modérée, laissant certains enfants confinés à un fauteuil roulant et la forme la plus grave causant la paralysie et la mort avant le deuxième anniversaire.

Bien que ne pas aussi bien connu que la SLA, la SMA est « la maladie génétique mortelle la plus fréquente chez les jeunes enfants, » a dit Rubin, professeur au département de cellules souches et de biologie régénérative (HSCRB) à Harvard. Environ une personne sur 50 est porteuse de la SMA et environ 1 sur 5.000 enfants est né avec la maladie.

Rubin a déclaré que les chercheurs continuent à travailler pour déterminer les mécanismes de la SMA. « Il n'a jamais été clair pourquoi les neurones moteurs-- les signaux de relais partant du cerveau aux muscles par l'intermédiaire de la colonne vertébrale--meurent de manière sélective », a déclaré Rubin. « Il est clair que les motoneurones meurent bien avant les autres types de cellules, même les autres types de neurones médullaires et on a tenté de comprendre ce mystère. »

Une équipe de recherche composée de chercheurs du HSCI de l’Institut de Harvard et MIT et HSCRB, y compris un membre de la faculté, John Rinn, a travaillé en collaboration avec la SMA Foundation's Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network et Wendy Chung de Columbia University College of Physicians and Surgeons pour produire des neurones provenant de donneurs avec SMA de différent degrés de sévérité.

Tout d'abord, les chercheurs ont déterminé si les neurones se comportaient de la même façon dans le labo que les neurones se comporteraient dans un patient avec la SMA. Non seulement les neurones moteurs mouraient avant d'autres types de neurones, mais en plus, les neurones moteurs provenant de patients avec la forme grave de SMA mouraient très rapidement par rapport à ceux issus de patients présentant la forme bénigne de la maladie.

Ensuite, en utilisant une méthode de marquage intracellulaire développée dans le laboratoire du HSCI du co-directeur Doug Melton, les chercheurs ont séparé les neurones moteurs d’autres types de neurones dans le labo, et ont effectué une analyse de séquençage RNA et comparé les motoneurones de patients SMA à ceux de sujets sains. Les cellules saines ont des mécanismes qui aident à maintenir une quantité suffisante de protéines produites par les gènes qui sont activés dans une cellule particulière. Il y a un équilibre entre la production de protéines et la dégradation des protéines. Au cours du temps, les neurones ciblés par les maladies neurodégénératives tardives-- Cellules saines ont des mécanismes qui aident à maintenir une quantité suffisante de protéine produite par les gènes qui sont activés dans une cellule donnée. Il y a un équilibre entre la production de protéines et de la dégradation des protéines. Au cours de temps, neurones cellules ciblées par les maladies neurodégénératives tardives-- maladie de Parkinson, Alzheimer, maladie de Huntington, même SLA--perdent leur capacité de maintenir cet équilibre. Les protéines s'accumulent, et les débris restent et stressent la cellule. Si les cellules ne peuvent pas résoudre le problème, ils éteignent et meurent. Quand un nombre de cellules sont mortes, les patients commencent à ressentir les effets de leur maladie.

 La SMA, cependant, semble travailler dans le sens inverse. Cette maladie n’a pas trop, mais trop peu d'une protéine spécifique, appelée la survie des motoneurones (SMN), parce que le gène codant pour cette protéine est cassé. Les chercheurs ont appris qu'une réduction de cette protéine affecte la capacité des cellules à traiter les autres protéines de façon normale, conduisant à une réaction de stress dans les motoneurones. En particulier, la réduction des SMN entraîne une réduction du taux d'une protéine chaperon qui, a dit Rubin, agit comme un gardien du trafic des protéines à l'intérieur des neurones moteurs. Lorsque d'autres protéines ne sont pas pliées correctement, le gardien tiendra le panneau d'arrêt, donnant le temps à la protéine de plier correctement avant de passer à travers le reste de la cellule. S'il y a trop peu de chaperons fonctionnelles, le trafic protéique à l'intérieur de la cellule devient un embouteillage. L'accumulation de ces autres protéines actives est une réponse au stress.

 Quand l'équipe de recherche a fermé la réaction de stress dans les cellules touchées par la SMA, tant dans le labo que dans un modèle souris, ils ont pu préserver les cellules motoneurones sans mourir. « On pourrait dire que la SLA et la SMA convergent sur une même voie qui provoque le stress dans les motoneurones, » a déclaré Rubin.

Même si les deux maladies ont des origines différentes--avec trop de protéines dans les cellules ou trop peu--le point de convergence peut être important, a déclaré Rubin. Parce qu'ils ont tous les deux une réaction de stress spécifiquement des neurones moteurs, il est possible que les deux maladies pourraient éventuellement être traitées par un médicament.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Harvard Medical School