Update project ALS Interactoom: verschillende ALS-eiwitten en ziektemechanismen leiden tot ALS

Terwijl de kennis van de genetica van ALS snel toeneemt, weten we eigenlijk nog vrij weinig van ALS-eiwitten. Bij een afwijking in een ALS-gen, wordt in de zenuwcel te weinig, te veel of een afwijkend ALS-eiwit gemaakt. In dit project ‘ALS interactoom’ onderzoeken we de eiwitten waaraan ALS-eiwitten zich binden. Alle eiwitten die zich aan een specifiek ander eiwit binden vormen het ‘interactoom’. Meer kennis over de ALS-eiwitten en hoe zij zich binden kan belangrijke aanwijzingen geven voor toekomstige behandelingsmogelijkheden voor ALS.

De resultaten van dit project laten zien dat er verschillende types ALS zijn. Bij ALS zijn er problemen met eiwitten in de motorische zenuwcellen, maar bij verschillende groepen ALS-patiënten lijken het verschillende types ALS-eiwitten te zijn die problemen veroorzaken.
 

Ophopingen van eiwitten in de zenuwcel

Bij ALS zijn er aggregaten, klonteringen of ophopingen van samengeplakte eiwitten in de zenuwcel. Deze eiwitten horen hun taken in de cel uit te voeren, maar zijn in plaats daarvan in het aggregaat vastgeplakt. In de analyses van deze studie zijn verschillende eiwitten gevonden waarvan nog niet bekend was dat deze betrokken zijn bij het ziekteproces bij ALS.

Prof. Jeroen Pasterkamp: “We hebben voor 6 ALS-eiwitten gekeken aan welke andere eiwitten ze binden om zo meer inzicht te krijgen in de ziektemechanismen. We vonden dat er een grote overlap was aan eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 en aan eiwitten die binden aan OPTN en UBQLN2.”
 

Analyse van eiwitten die aan elkaar binden

Pasterkamp licht toe: We hebben gevonden dat 3 eiwitten die afwijken in ALS-patiënten (FUS, TDP-43 en ATXN2) binden aan dezelfde eiwitten. Dit betekent dat die 3 eiwitten waarschijnlijk op een vergelijkbare manier ALS veroorzaken. De eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 blijken allemaal een rol te spelen in het verwerken van RNA.

Figuur 1: In dit figuur is te zien dat 69 types eiwitten aan zowel FUS-, TDP-43- als ATXN2-eiwitten binden. Dat betekent dat bij ALS-patiënten met mutaties in het FUS, TDP-43 als ATXN2-genen een vergelijkbaar ziekteproces plaatsvindt in de motorische zenuwcellen, waarbij hetzelfde type eiwitten vastplakt aan deze ALS-eiwitten. Door deze eiwitaggregaten wordt de zenuwcel ontregeld en sterft deze uiteindelijk af.

Ook de ALS-eiwitten OPTN en UBQLN2 zijn bestudeerd. Deze eiwitten veroorzaken ook eiwitklontering in de zenuwcel, maar het zijn andere eiwitten die hieraan binden dan aan de bovenstaande FUS, TDP-43 en ATXN2. Afwijkingen in OPTN en UBQLN2 kunnen ook ALS veroorzaken, maar dit gebeurt dus door een ander ziekteproces. We denken dat de eiwitten in figuur 1 en de eiwitten in figuur 2 elk een eigen ‘disease pathway’ (route naar ALS) vertegenwoordigen, het zijn dus verschillende ziekteprocessen die allebei leiden tot ALS.

Figuur 2: In dit figuur is te zien dat 16 types eiwitten aan zowel OPTN als UBZLN2-eiwitten binden. Dat betekent dat bij ALS-patiënten met mutaties in de OPTN- en UBQLN2-genen een vergelijkbaar ziekteproces plaatsvindt in de motorische zenuwcellen, waarbij hetzelfde type eiwitten vastplakt aan deze ALS-eiwitten.

Disease pathways

De symptomen bij de patiënt zijn hetzelfde, namelijk toenemende verlamming door het afsterven van motorische zenuwcellen. Maar de reden waarom de zenuwcellen afsterven kan dus tussen patiënten verschillen. Pasterkamp: “Op basis van dit onderzoek denken we dat bij een groep patiënten de FUS, TDP-43 en ATXN2 eiwitten hiervoor verantwoordelijk zijn, terwijl bij een andere groep patiënten de OPTN en UBQLN2 eiwitten hiervoor verantwoordelijk zijn.”

Deze resultaten laten zien dat ‘interactomics’, de analyse van eiwitten die aan elkaar binden bij het ziekteproces in een zenuwcel, een veelbelovende route is om het ziekteproces bij ALS beter te begrijpen en om verschillende ‘disease pathways’ te onderscheiden.

Personalized medicine

Het nieuwe project TryMe borduurt voort op deze resultaten door voor patiënten met behulp van stamcellijnen te bekijken welke ALS-eiwitten in de zenuwcellen disfunctioneren. Voor verschillende ziektemechanismen worden behandelingen gezocht. In plaats van 1 medicijn dat werkt voor alle ALS-patiënten is er mogelijk personalized medicine nodig. We zoeken verschillende behandelingen voor verschillende groepen ALS-patiënten om de ziekte een halt toe te roepen.

Bron: ALS Centrum Nederland