Zwaarst getroffen ALS-patiënten betrokken bij fase 2 CENTAUR-onderzoek naar AMX0035 om maximale statistische kracht te verkrijgen. Dat zeggen experten in een webinar

Het fase 2 CENTAUR-onderzoek dat AMX0035 test voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) werd ontworpen om er de zwaarst getroffen patiënten bij te betrekken en zo te komen tot zo krachtig mogelijke resultaten. Dat zei een onderzoeker in een recent webinar, dat werd gehost door Amylyx Pharmaceuticals, de ontwikkelaar van de therapie.

Het laatste patiëntenbezoek van het onderzoek (NCT03127514) werd in september afgelegd. De gegevens worden geanalyseerd en zullen hoogstwaarschijnlijk in de komende maanden worden vrijgegeven.

Tijdens het webinar bespraken experten hoe AMX0035 werd ontwikkeld en hadden ze het over de strategie die werd gebruikt in het CENTAUR-onderzoek om deze therapie, die zich in onderzoeksfase bevindt, te testen.

AMX0035 is een combinatietherapie van twee kleine moleculen — tauroursodeoxycholisch zuur en natriumfenylbutyraat — die beide neurale celdood voorkomen door de mitochondria (die de cellen onder andere van energie voorzien) en het endoplasmisch reticulum (dat betrokken is bij de productie van eiwitten) als doelwit te kiezen.

Volgens Justin Klee, medeoprichter en voorzitter van Amylyx, is deze therapeutische strategie enigszins uniek omdat ze niet probeert de basisoorzaak van ALS aan te pakken, een proces dat zich in de meeste gevallen al lang voor de diagnose voordoet, maar eerder probeert de motorneuronen van de celdood te redden.

“De uiteindelijke oorzaak van de klinische aftakeling bij ALS is de afbraak en het afsterven van motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg”, zegt Klee. “Onze redenering was als volgt: als we erin slaagden een therapie te identificeren en te ontwikkelen die in staat is in te grijpen op het niveau van celdood en degeneratie, dan hadden we misschien een therapie die zou werken voor ALS, en voor neurodegeneratie in het algemeen.”

Preklinische gegevens ondersteunen dat idee – maar enkel onderzoek met mensen is betrouwbaar genoeg als waardemeter voor de efficiëntie van een potentiële therapie. Daarom is er het CENTAUR-onderzoek — dat van fondsen wordt voorzien door Amylyx en non-profitorganisaties.

Voor het onderzoek werden 132 mensen die werden gediagnosticeerd met sporadische of familiale ALS gerandomiseerd op een 2:1-schaal voor een behandeling met ofwel AMX0035 of een placebo gedurende 24 weken (zowat zes maanden). Het komt erop neer dat van elke drie patiënten in het onderzoek er twee het actieve ingrediënt krijgen en één een placebo krijgt toegediend.

De deelnemers hebben de optie om zich na het onderzoek in te schrijven voor een openlabelextensiestudie (waarbij ze er zeker van zijn dat ze de actieve behandeling krijgen); tot dusver heeft zowat 90% van de deelnemers geopteerd voor deze extensie, en de langste opvolgingsperiode waarvan we momenteel over gegevens beschikken bedraagt anderhalf jaar.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, een professor van Harvard die ook een van de leidende figuren is van het onderzoek, legt uit dat CENTAUR werd ontworpen om een maximaal aantal gegevens te verkrijgen met zo min mogelijk deelnemers in de kortst mogelijke tijd. Er werden dan ook stringente rekruteringscriteria gehanteerd — in feite werden enkel mensen gerekruteerd van wie kon worden voorspeld dat de ze de ergste graad van ALS hadden met het snelste ziekteverloop.

“Dit ontwerp levert de grootste statistische kracht op”, aldus Paganoni. “Met andere woorden, als we een geneesmiddel testen op de zwaarst getroffen patiënten — diegenen die de grootste behoefte hebben aan de behandeling — en we erin slagen de ziekte een halt toe te roepen of te vertragen bij deze patiënten, dan mogen hetzelfde verwachten voor alle andere patiënten.”

Paganoni voegt hieraan dat als AMX0035 als ALS-behandeling zal worden goedgekeurd door regelgevende instanties, er mag worden verwacht dat het zal worden goedgekeurd voor alle ALS-patiënten.
Het hoofddoel van het onderzoek is een beoordeling van de veranderingen op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS, “een vragenlijst waarin de patiënten wordt gevraagd hoe het volgens hen gesteld is met hun spraak en hun vermogen om te slikken, te lopen en zich aan te kleden”, zegt Paganoni.

Tot de secundaire doelstellingen behoren de spierkracht, de ademhalingsfunctie en biomerkers voor ALS, waaronder de neurofilamentmerker voor neurodegeneratie.

De onderzoekers checken eveneens de overlevingsduur van de patiënten, maar aangezien de patiënten voor CENTAUR werden gerekruteerd in een vroeg stadium van hun ziekte — binnen de acht maanden na het intreden van de symptomen — overleden er weinig patiënten gedurende de opvolgingsperiode van zes maanden. De onderzoekers hopen meer gegevens te kunnen verzamelen tijdens het extensieonderzoek.

“In de context van de openlabelextensie volgen we mensen op op de lange termijn en kunnen we dus gegevens verzamelen over de overlevingsduur”, aldus Paganoni. “We zullen patiënten tot 18 maanden na het einde van CENTAUR blijven opvolgen.”
Paganoni voegt hier echter aan toe dat gegevens over de overlevingsduur niet langer vereist zijn voor de registratie van een nieuw middel; het onderzoeksveld evolueert naar meer functionele maatstaven, die betekenisvolle functionele veranderingen helpen op te volgen in kortere tijdspannes.

Zowel Klee als Paganoni erkennen dat AMX0035 ALS waarschijnlijk niet zal genezen, maar, zoals Klee het stelt, het zou een “betekenisvolle eerste vonk” zijn als ze ALS konden veranderen van een snel voortschrijdende aandoening in een ziekte die chronisch kan worden beheerst.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today