Essai phase 2 CENTAUR pour AMX0035 incluait les patients SLA les plus graves pour maximiser la puissance statistique, expliquent les experts dans webinaire

31-10-2019

L’essai Phase 2 CENTAUR test AMX0035 pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a été conçu pour inclure les patients étant le plus gravement malades, afin de donner les résultats les plus puissants possibles, a expliqué récemment un chercheur dans un webinaire parrainé par Amylyx Pharmaceuticals, qui développe la thérapie.

L’essai (NCTO3127514) a complété sa dernière visite de patient en septembre. En ce moment les données sont analysées et on s’attend à ce qu’elles soient publiées dans les mois à venir.

Durant le webinaire, les experts ont discuté de comment AMX0035 a été développé et de la stratégie utilisée dans l’essai CENTAUR pour tester la thérapie expérimentale.

AMX0035 est une thérapie combinée qui inclut deux petites molécules — acide tauroursodésoxycholique et phénylbutyrate de sodium — qui agissent toutes les deux pour prévenir la mort de cellules neuronales en ciblant les mitochondries (qui pourvoient la cellule d’énergie, entre autres fonctions) et le réticulum endoplasmique (qui est impliqué dans la fabrication de protéines).

Selon Justin Klee, co-fondateur et président de Amylyx, cette stratégie thérapeutique est quelque peu unique dans le fait qu’elle n’essaie pas de prévenir la cause fondamentale de la SLA, dont le processus, dans la plupart des cas, s’est produit depuis longtemps, avant qu’une personne ne soit diagnostiquée ; elle vise plutôt à préserver les motoneurones.

‘’Ce qui cause finalement le déclin clinique dans la SLA, c’est que les motoneurones dans le cerveau et la colonne vertébrale dégénèrent et meurent,’’ disait Klee. ‘’Ce que nous pensions, c’est que si nous pouvions identifier ou développer une thérapie qui pourrait intervenir au niveau de la mort cellulaire et de la dégénération, alors nous pourrions peut-être avoir une thérapie qui fonctionnerait pour la SLA, tout aussi bien que pour la neurodégénération dans sa totalité.’’

Des données précliniques ont prêté foi à cette idée — mais uniquement des essais dans les humains peuvent indiquer avec fiabilité si une thérapie potentielle aide vraiment. Et c’est là que l’essai CENTAUR — qui est financé par Amylyx ainsi que par des organismes sans but lucratif entre en scène.

Dans l’essai, 132 personnes avec un diagnostic d’ou bien SLA familiale ou sporadique ont été randomisées 2 :1 à un traitement de soit AMX0035 ou soit un placebo pour 24 semaines (près de six mois). En gros, des trois patients inclus dans l’essai, deux recevraient l’ingrédient actif et un seul recevrait un placebo. 

Après l’essai, on donne aux participants la possibilité de s’engager dans une étude de prolongation ouverte (dans laquelle ils savent qu’ils reçoivent le traitement actif) ; jusqu’ici, environ 90% des participants ont opté pour cette prolongation et le plus long terme de suivi pour lequel il y a actuellement des données est une année et demie.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, un professeur à Harvard qui conduit l’essai, a expliqué que CENTAUR a été conçu pour maximiser les données qui pourraient être obtenues en utilisant le moins de participants et dans le plus court laps de temps. Ceci impliquait l’application de critères de recrutement rigoureux — essentiellement, seulement des personnes, qui étaient prévues pour avoir la forme de la SLA la plus grave avec la progression de maladie la plus rapide, furent recrutés.

‘’Cette conception nous offrait la plus haute puissance statistique’’, disait Paganoni. ‘’En d’autres mots, si nous testons le médicament dans les patients les plus graves — ceux qui ont le plus grand besoin du traitement — et que nous pouvons arrêter ou ralentir la maladie dans ces patients, nous nous attendons à faire la même chose chez tous les patients.’’

Paganoni a ajouté que si AMX0035 atteint le point d’être approuvé par les agences de régulation pour traitement SLA, on s’attend à ce qu’il soit approuvé pour tous les patients avec la SLA. Le but principal de l’essai est d’évaluer les changements dans la Als Functional Rating Scale-Revised, un questionnaire où nous demandons aux patients comment ils fonctionnent en termes de leur habilité à parler, à avaler, à marcher, et à s’habiller,’’ disait Paganoni.

Les objectifs secondaires comprennent la force musculaire, la fonction respiratoire, et les biomarqueurs de SLA, incluant le marqueur neurofilament de neurodégénération.

Les chercheurs suivent également des patients pour la survie, mais étant donné que les patients en CENTAUR ont été recrutés tôt dans le cours de leur maladie — endéans les 8 mois après le début de symptôme — peu de décès se sont produits pendant le suivi de six mois de CENTAUR. Les chercheurs espèrent pouvoir rassembler plus de données durant l’essai prolongé.

‘’Dans le contexte de la prolongation ouverte, nous suivons les personnes à long terme, et nous serons capables de fournir des données quant à la survie,’’ disait Paganoni. ‘’Nous suivrons des patients jusqu’à 18 mois après la complétion de CENTAUR.’’

Toutefois, Paganoni ajoute que la survie n’est plus requise pour l’homologation d’un nouvel agent ; le domaine évolue vers des mesures plus fonctionnelles qui aident à surveiller les changements fonctionnels significatifs dans des périodes de temps plus courtes.

Klee et Paganoni reconnaissent tous les deux que AMX0035 ne constitue probablement pas une ‘’guérison’’ pour la SLA, mais, Klee disait qu’il pouvait être ‘’une première étincelle significative’’ en transformant la SLA d’une condition à progrès rapide dans une condition qui peut être traitée chroniquement.

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today

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