Amyotrofische laterale sclerose die is veroorzaakt door FUS-mutaties: vorderingen met verreikende gevolgen

Thomas G. Moens, PhD, Prof. Sandrine Da Cruz, PhD, Prof. Manuela Neumann, MD, Prof. Tatyana A Shelkovnokova, PhD, Prof. Neil A Shneider, MD, PhD, Prof. Ludo Van Den Bosch, PhD

Autosomale dominante mutaties in het gen dat het DNA- en RNA-bindende eiwit FUS codeert, vormen een oorzaak van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Zo’n 0,3 à 0,9 % van de ALS-patiënten is drager van een FUS-mutatie. ALS die verband houdt met FUS-mutaties (FUS-ALS) wordt in vergelijking met andere vormen van de ziekte gekenmerkt door een vroege aanvang en een snelle voortgang. Er bestaan echter verscheidene pathogene mutaties van FUS, en dit kan leiden tot verschillen qua leeftijd waarop de ziekte intreedt en verschillende voortgangsratio’s. De meeste FUS-mutaties verstoren de kernplaatsing. Dit leidt tot cytoplasmische accumulatie in het centrale zenuwstelsel. FUS vormt bovendien inclusies bij zowat 5% van de patiënten die lijden aan de aanverwante neurodegeneratieve aandoening frontotemporale degeneratie. Op genetisch en neuropathologisch niveau bestaan er echter cruciale verschillen tussen beide ziekten. Dat wijst op onderscheiden pathogene processen. Experimentele modellen hebben potentiële pathogene mechanismen ontwaard bij FUS-ALS en een bijdrage geleverd aan therapeutische strategieën die momenteel worden ontwikkeld. Daartoe behoort het monddood maken van FUS-expressie met behulp van intrathecaal toegediende antisense-oligonucleotides.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Lancet Neurology – Series Genetic Amyotrophic Lateral Sclerosis