Antisense Therapie bij ALS

The Lancet Neurology heeft de laatste tijd een overvloed aan artikels gehad over Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Het meest recente was over een fase 1 studie door Miller et al. [1] die heeft laten zien dat een specifiek antisense oligonucleotide, door ISIS pharmaceuticals ontwikkeld, genaamd ISIS 333611, veilig is bij gezonde vrijwilligers. Daardoor geeft deze studie groen licht voor de volgende stap namelijk het product in de doelgroep - ALS-patiënten die met een SOD1 mutatie (ongeveer 13% - 20% van de familiale ALS-patiënten en 2% van alle ALS-patiënten) te bestuderen. In hun eerste fase 1 studie bij mensen, hebben Miller en collega's intrathecale Infusies van ISIS 333611 in 4 oplopende doseringen (0,15 mg, 0,50 mg, 1,50 mg, 3.00 mg ) bij 24 gezonde vrijwilligers en bij 8 vrijwilligers met placebo (n = 8) vergeleken. De studie concludeerde dat ISIS 333611 veilig is en goed verdragen wordt; de meest voorkomende bijwerkingen waren het post-lumbaalpunctie syndroom (3/8 [38%] vs 8/24 [33%]), rugpijn (4/8 [50%] vs [17%] 4/24) en misselijkheid (0/8 [0%] vs 3/24 [13%]). De auteurs van de studie concludeerden dat antisense oligonucleotides toegediend in het CNS wellicht een haalbare behandeling zijn voor neurologische stoornissen.

In een commentaar bij de studie, merkt Dr Pietro Fratta van het Instituut voor Neurologie aan de University College van London op, dat deze studie belangrijk is omdat ze aantoont

1) de haalbaarheid van klinische studies bij een welomlijnde doch zeldzame ziekte
2) dat antisense oligoneucleotide pharmacodynamische voorspellingen van dierlijke studies (rhesus apen) betrouwbaar zijn
3) dat er geen noemenswaardige bijwerkingen zijn na antisense behandeling

Dr. Fratta verklaarde verder dat de studie door Miller et al. "de weg effent voor het toepassen van antisense oligonucleotides op andere vormen van genetisch bepaalde Amyotrofische Laterale Sclerose en neurodegenerative ziekten." Dit zijn interessante ontwikkelingen voor patiënten met ALS en voor de studie van antisense therapieën. We kijken uit meer te horen van ISIS 333611.

Twee andere artikels over ALS in The Lancet Neurology waren niet zo optimistisch. Ten eerste, de UKMND-LiCALS Study Group heeft gemeld dat lithium, in hun fase 3 multicentrische gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde proef niet effectief was in het helpen van patiënten met ALS. Bovendien werd in een analyse door Goldstein en Abrahams gemeld dat de cognitieve stoornissen bij ALS-patiënten waarschijnlijk belangrijker zijn dan eerst gedacht en dat een frontotemporaal syndroom optreedt bij een aanzienlijk aantal patiënten. Helaas, het fysieke verval bij ALS-patiënten maakt het helaas moeilijk om de cognitieve veranderingen die zich voordoen correct te beoordelen en betere screening instrumenten zijn nodig om correct de cognitieve wijzigingen te beoordelen die rekening houden met de achteruitgang.

Deze achteruitgang kan echter een link met andere neurodegeneratieve ziekten opleveren. Een analyse van Turner et al. merkte op dat de ontdekking van het feit dat het gen C9orf72 ALS met fronto-temporale lobaire degeneratie linkt kan de manier waarop we naar ALS en degeneratie kijken, veranderen. Deze analyse leert ons ook dat studies in zeldzame ziekten steeds hun belang hebben voor zowel het begrip van de zeldzame ziekte zelf, maar ook voor het inzicht in meer gangbare ziekten.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg aantast. Motorische neuronen lopen vanaf de hersenen naar het ruggenmerg en van het ruggenmerg naar de spieren in het lichaam. Spierzwakte of stijfheid zijn vroege symptomen van ALS. De zwakte vordert, wat leidt tot atrofie en verlamming van de spieren van de ledematen en romp, en van die voor vitale functies zoals spraak, slikken en uiteindelijk, ademhaling. De levensverwachting van een patiënt met ALS na diagnose is 2 tot 5 jaar; nochtans leven sommige langer. Volgens de ALS Association, leeft 5% van de patiënten met ALS nog na 20 jaar na de diagnose. De twee belangrijkste vormen van ALS zijn: 1) sporadische (90 tot 95% van de gevallen) en 2) familiale (5 tot 10% van de gevallen). Ongeveer 5.600 mensen in de Verenigde Staten worden elk jaar gediagnosticeerd met ALS en 30.000 hebben de ziekte op een gegeven moment.

Nota: Hoewel het erop lijkt dat ISIS momenteel geen plannen heeft om ISIS 333611 te blijven ontwikkelen, hebben op het 23ste jaarlijkse Internationaal Symposium van ALS/MND, twee verschillende groepen aangekondigd dat ze onafhankelijk met ISIS werken om antisense oligonucleotide therapieën gericht op C9ORF72 te ontwikkelen.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Rare Disease Report