Bekendmaking van bijkomende gegevens over ALS-patiënten die ingeschreven waren in de confirmatieve Phase III STAR test

Pharmaceuticals heeft vandaag bijkomende gegevens bekend gemaakt over de subset patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) die in de confirmatieve test Phase III STAR ingeschreven waren. Deze dubbel-blindstudie heeft 2 dosissen van het onderzochte geneesmiddel Zenvia^TM (dextromethorfan/kinidine) geëvalueerd in vergelijking met een placebo in de behandeling van patiënten met pseudobulbair affect (PBA) ondergeschikt aan ALS of multiple sclerose (MS). In de subset met ALS-patiënten bereikten zowel Zenvia 30/10 mg als Zenvia 20/10 mg het primaire doeltreffendheidseindpunt door de dagelijkse PBA-episodecijfers aanzienlijk te reduceren in vergelijking met het placebo (p<0.0001 voor beide behandelingsgroepen). Deze resultaten werden vandaag voorgesteld tijdens een podiumpresentatie op het 20ste Internationaal Symposium over ALS/MND in Berlijn, Duitsland.

Hoofdpunten – ALS-patiëntencohorte:

- In de subset van patiënten met onderliggende ALS bereikten beide Zenviagroepen het primaire eindpunt door de dagelijkse PBA-episodecijfers aanzienlijk te reduceren in vergelijking met het placebo (p<0.0001 voor beide behandelingsgroepen).

- Beide Zenviagroepen bereikten het secundaire eindpunt in de subset van patiënten met onderliggende ALS door de gemiddelde CNS-LS-scores significant te reduceren in vergelijking met het placebo.

- Zenvia was over het algemeen veilig en werd goed getolereerd in de subset met ALS-patiënten

- Er werd bekend gemaakt dat 90.8%, 77.9% en 85.9% van de ALS-patiënten de 12-weekse dubbel-blindfase van de studie in resp. de Zenvia-30/10 mg-, de Zenvia-20/10 mg- en de placebogroep beëindigd hebben

- “De ALS-patiëntenpopulatie wordt vooral aangetast door de emotionele opstoten van PBA: tot 50% van de ALS-patiënten worden aangetast door deze sociaal belastende aandoening. De nieuwe samenstellingen met lagere dosissen Zenvia toonden de mogelijkheid aan om het aantal PBA-episodes in hoge mate te reduceren en dat werd door deze kwetsbare populatie goed getolereerd,” zei presentator Benjamin Rix Brooks, MD, Directeur van Carolinas Neuromuscular/ALS-MDA Center en lid van de Stuurgroep voor de STAR-test. “PBA is een conditie waarvoor geen afdoende behandelingen bestaan en een door het FDA goedgekeurde therapie zou het leven kunnen verbeteren van deze patiënten en hun zorgverstrekkers.”

- “Het verheugde ons zeer dat Zenvia aangetoond heeft significant efficiënt te zijn in de ALS-subpopulatie,” zei Randall Kaye, MD, AVANIRs Medisch Afgevaardigde. “Het AVANIR-team is nu volop aan het werk om ons volledig antwoord bij de FDA in het tweede kwartaal van 2010 in te dienen zodat Zenvia, indien het goedgekeurd wordt, ter beschikking gesteld kan worden van patiënten die aan PBA lijden.”

DOELTREFFENDHEIDSRESULTATEN

De primaire doeltreffendheidsanalyse was gebaseerd op de veranderingen vanaf het beginpunt (van de test) in huil-/lachepisodes (PBA-episodes) die in het patiëntendagboek genoteerd werden. Het aantal PBA-episodes werd genoteerd en geanalyseerd als een cijfer dat het aantal episodes per dag weergeeft. Het primaire resultaat was de vastgestelde bijkomende reductie van de PBA-episodecijfers met Zenvia 30/10 mg vergeleken met het placebo. In de ALS subset resulteerde Zenvia 30/10 mg over het verloop van de studie in een incrementele reductie van de PBA-episodecijfers met 62.9% vergeleken met het placebo (p<0.0001). In een secundaire analyse van het primaire eindpunt resulteerde Zenvia 20/10 mg in een incrementele reductie van 63.4% in de PBA-episodecijfers vergeleken met het placebo over het verloop van de studie (p<0.0001).

Een belangrijke secundair-eindpuntanalyse was gebaseerd op de verandering vanaf het beginpunt tot het einde van de studie bij toepassing van de Labiliteitsschaal (LBS) van het Centrum voor Neurologische Studies (CNS). De CNS-LS is een erkend instrument om de ernst van PBA te meten, waarbij een hogere score een aanwijzing is voor ernstiger PBA. Resultaten van dit secundaire eindpunt worden samengevat in de volgende tabel:

VEILIGHEIDS- EN TOLERANTIERESULTATEN

Over het algemeen was Zenvia veilig en werd het goed verdragen door de ALS-populatie. In de ALS-subset bedroeg het percentage patiënten dat de studie beëindigde 90.8% voor Zenvia 30/10 mg, 77.9% voor Zenvia 20/10 mg en 85.9% voor het placebo. De meest voorkomende negatieve verschijnselen die zich bij ALS-patiënten voordeden en die frequenter waren in de Zenviagroepen dan bij de placebogroep waren duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid en diarree.

Meest Voorkomende (≥5% van de Totale Populatie) Negatieve Effecten (Veiligheidspopulatie)

In de ALS-subset meldden zeven patiënten in de Zenvia 30/10 mg-groep, negen patiënten in de Zenvia 20/10 mg-groep en acht patiënten in de placebogroep ernstige negatieve effecten (serious adverse events - SAEs). In totaal waren er zeven sterfgevallen bij de patiënten met onderliggende ALS. In de Zenvia 30/10 mg-groep waren er in totaal drie sterfgevallen, in de 20/10 mg-groep drie en in de placebogroep één. Alle sterfgevallen waren respiratoir gerelateerd en leken te maken te hebben met de progressie van de ALS-ziekte.

CONCLUSIES

- In deze test waren de PBA-episodes bij patiënten met onderliggende ALS frequent en ernstig bij het beginpunt. Zowel Zenvia 30/10 mg als Zenvia 20/10 mg waren superieur aan het placebo wat betreft het verminderen van de PBA-episodecijfers.

- In het algemeen waren zowel Zenvia 30/10 mg als 20/10 mg doeltreffend en veilig en werden ze goed verdragen in de behandeling van PBA bij patiënten met onderliggende ALS. De nieuwe samenstelling van Zenvia bleek een equivalente doeltreffendheid aan te tonen bij een potentieel verbeterd veiligheids- en tolerantieprofiel, in vergelijking met samenstellingen met hogere dosissen.

HET ONTWERP VAN DE STARTEST

De STAR(Safety, Tolerability and Efficacy Results of AVP-923 in PBA)-test was een ‘confirmatieve Fase III-test’ van Zenvia bij patiënten met pseudobulbair affect (PBA). De gerandomiseerde, multicentrische, internationale STAR-test vergeleek een actieve behandeling met Zenvia 30/10 mg BID en Zenvia 20/10 mg BID met het placebo gedurende een 12-weekse, dubbel-blindfase, gevolgd door een 12-weekse open-label uitbreidingsstudie. Bij de afsluiting van de inschrijving voor de dubbel-blindfase had AVANIR een totaal van 326 patiënten (197 met onderliggende ALS en 129 met onderliggende MS) die tekenen en symptomen vertoonden van PBA, verspreid over 52 plaatsen in de VS en Latijns-Amerika. Een totaal van 110, 107 en 109 patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan resp. de Zenvia 30/10 mg-groep, de Zenvia 20/10 mg-groep en de placebogroep.

De primaire doeltreffendheidsanalyse was gebaseerd op veranderingen in de huil-/lachepisodecijfers die werden opgetekend in patiëntendagboeken. Secundaire eindpunten voor deze klinische test waren: 1) de ‘Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS)’-score; 2) de ‘Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q)’; 3) de ‘SF-36 Health Survey’; 4) de ‘Beck Depression Inventory (BDI-II)’; 5) de ‘Pain Rating Scale score’ (enkel MS-patiënten). De veiligheid en tolerantie van Zenvia werden vastgesteld door melding van negatieve effecten, fysiek onderzoek, vitale tekenen, elektrocardiogram, tests van de respiratoire functie en klinische interpretatie van klinische laboratoriumvariabelen. Een totaal van 283 patiënten beëindigden de dubbel-blindfase en 253 (of 89.4% van de in aanmerking komende patiënten) schreven zich in voor de 12-weekse open-label uitbreiding. Alle patiënten in de open-label uitbreiding kregen tweemaal per dag Zenvia 30/10 mg. De doeltreffendheid werd nagegaan bij het beginpunt en tijdens daarop volgende klinische raadplegingen, waarbij de CNS-LS-score gebruikt werd. De beoordelingen van veiligheid en tolerantie waren hetzelfde als in de dubbel-blindfase van de studie. De STAR-test werd uitgevoerd volgens een ‘ Special Protocol Assessment’ (SPA) van de ‘U.S. Food and Drug Administration’(FDA).

Vertaling: Romain Eeckhout

Bron: ALS Independence