Wetenschappelijk Onderzoek naar ALS: de belangrijke rol van astrocyten en microglia in ALS

06-02-2007

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een dramatische aandoening waarbij de motorneuronen progressief afsterven. Motorneuronen zijn de zenuwcellen die onze spieren in staat stellen zich te bewegen - het afsterven van deze cellen leidt dan ook tot spierzwakte en uiteindelijk verlamming. Gelukkig is ALS niet zo een vaak voorkomende ziekte en treft ze ongeveer 0,4 tot 1,8 op 100.000 mensen. Toch is ALS een zeer dramatische aandoening, voornamelijk omdat ze, ondanks verwoed wetenschappelijk onderzoek, nog steeds ongeneeslijk is. Bij ongeveer 2% van alle ALS-patienten wordt de ziekte veroorzaakt door mutaties in het koper/zink superoxide dismutase (SOD1) gen. Onderzoekers in Chicago ontdekten dat muizen en ratten die dit mutant SOD1 eiwit in grote hoeveelheden aanmaken, een ziekte ontwikkelen die sterk gelijkt op hun humane tegenhanger. Sinds deze belangrijke ontdekking zijn deze mutante SOD1 muizen en ratten geëvolueerd tot het meest gebruikte diermodel in het wetenschappelijk onderzoek naar ALS. Het zijn immers wetenschappelijke studies in dit muismodel die ons veel leren over de rol van diverse genen in ALS en over het mogelijk gebruik van nieuwe en betere geneesmiddelen voor de mens.

Niet Enkel Motorneuronen Zijn Belangrijk Bij ALS: Omdat motorneuronen afsterven in ALS-patiënten, heeft ALS-onderzoek zich traditioneel toegespitst op de motorneuronen. In het afgelopen jaar werden echter zeer opmerkelijke inzichten verworven die onze traditionele opvatting over het ontstaan van ALS volledig veranderd hebben. Zo blijkt dat niet alleen het motorneuron zelf, maar ook de cellen die zich in zijn omgeving bevinden, een belangrijke rol spelen tijdens het verlammingsproces. ALS is dus geen cel-autonoom proces dat zich enkel in de motorneuronen afspeelt. Onderzoekers in Californië vonden immers dat chimere muizen die zowel normale als zieke motorneuronen met SOD1 bezitten een minder agressieve vorm van verlamming ontwikkelen wanneer deze zieke motorneuronen met mutant SOD1 omringd worden door gezonde neuronen. Echter, wanneer in diezelfde muizen het mutant SOD1 eiwit volledig en selectief uit de motorneuronen verwijderd werd, ontwikkelden deze muizen tot eenieders verrassing nog steeds de ziekte. Deze bevindingen bevestigden dat er naast de motorneuronen, andere cellen ook een rol kunnen spelen in ALS.

De Rol Van De Astrocyten: Een eerste belangrijk celtype in de omgeving van de motorneuronen zijn de astrocyten . Deze stervormige cellen zijn ongeveer 10 keer talrijker dan de neuronen. Ze vervullen een belangrijke structurele taak in het zenuwstelsel omdat ze als steuncel tussen de bloedvaten en de neuronen fungeren. Toch hebben astrocyten nog andere belangrijke taken – zo voorzien ze de neuronen ondermeer van voedingsstoffen zoals glucose. Op het celoppervlak van de astrocyten zijn er ook glutamaat transportcomplexen, zoals EAAT2, gelegen die instaan voor de opname van overtollig glutamaat uit de extracellulaire omgeving naar de astrocyten. Glutamaat is een neurotransmitter die wordt vrijgezet door een zenuwcel om een andere zenuwcel (bijvoorbeeld een motorneuron) te activeren. Bij ongeveer 65% van alle ALS-patiënten en in mutante SOD1 muizen is er een sterke reductie in de expressie en de activiteit van EAAT2 in de cortex en het ruggenmerg meetbaar. Dit zou ertoe leiden dat er zich een teveel aan glutamaat ophoopt in de extracellulaire omgeving hetgeen erg schadelijk kan zijn voor motorneuronen. Recent is ook een mutatie ontdekt in het EAAT2 gen bij een ALS patiënt - deze mutatie verstoorde het glycosylatiepatroon van EAAT2 waardoor deze transporter zeer slecht in het celoppervlak van astrocyten ingebouwd werd. Riluzole, het enige geneesmiddel dat op dit moment toegelaten is voor de behandeling van ALS, is bovendien een glutamaat inhibitor, hetgeen de rol van astrocyten in glutamaat-gemedieerde toxiciteit in ALS verder bevestigt.

Rol Van De Microglia In ALS : Een tweede celtype dat belangrijk is voor de omgeving van de motorneuronen is de microglia cel. Micoglia zijn de immuuncellen van ons centrale zenuwstelsel: ze spelen een belangrijke rol tijdens de bescherming van ons zenuwstelsel door ongewenste pathogenen of door afval van bepaalde cellen op te ruimen. Microglia zijn ook zeer belangrijk bij ALS. Dit bleek uit een studie in mutante SOD1 muizen waarbij het mutante SOD1 eiwit selectief verwijderd werd uit de microglia. Muizen zonder SOD1 in de microglia ontwikkelden verlamming op hetzelfde ogenblik als de muizen met SOD1 in de microglia. Echter de snelheid waarmee de motorneuronen afstierven en het daarmee gepaard gaande proces van verlamming vertraagde zeer drastisch. Dit is een zeer belangrijke bevinding: het is immers zeer moeilijk om te voorspellen welke gezonde mensen ALS zullen krijgen. Eens dat ALS bij de mens vastgesteld wordt tengevolge van verlammingsverschijnselen is de ziekte al begonnen. Behandelingen in de mens moeten dus niet de aanvang van het verlammingsproces vertragen maar wel de snelheid van verlamming kunnen vertragen of stoppen. Microglia blijken daarbij dus een cruciale rol te spelen. Uit verder onderzoek in Montreal bleek ook dat motorneuronen het toxische SOD1 secreteren waardoor de microglia geactiveerd worden en schadelijke ontstekingsveroorzakende stoffen, zoals TNF- a en interleukines, produceren. Wanneer beenmerg-afgeleide stamcellen die geen mutant SOD1 eiwit aanmaken, worden geïnjecteerd in SOD1 muizen wordt het leven van deze muizen significant verlengd. De meeste van deze beenmerg-afgeleide cellen ontwikkelden zich immers tot astrocyten en microglia in het ruggenmerg van de SOD1 muizen. Het bleek dat ze er de ernst van de ontsteking konden verminderen en zo verlamming in deze muizen konden afremmen.

Therapeutische Implicaties Voor ALS-patienten: Deze nieuwe bevindingen die aantonen dat zowel astrocyten en microglia erg belangrijk zijn bij ALS kunnen ook bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor ALS. Zo werd bij een systematische screening van meer dan 1000 geneesmiddelen die reeds op de markt zijn, nagekeken welk geneesmiddel de expressie van de EAAT2 transporter in astrocyten kon verhogen. Verrassend genoeg bleken de b -lactam antibiotica de expressie van de EAAT2 transporter met een factor 2 te verhogen. Wanneer deze antibiotica aan SOD1 muizen toegediend werden was hun verlamming minder uitgesproken dan in de placebo-behandelde muizen. Een gelijkaardig therapeutisch effect werd waargenomen wanneer mutante SOD1 muizen behandeld werden met thalidomide of lenalidomide - twee stoffen die de productie van ontstekingsveroorzakende stoffen door microglia verhinderen en de productie van ontstekingsremmende stoffen stimuleren. Het bijzondere aspect aan deze twee geneesmiddelen is dat ze momenteel al verkrijgbaar zijn voor de behandeling van andere ziekten. Aangezien geneesmiddelen pas op de markt gebracht mogen worden nadat ze zeer omstandig getest en goedgekeurd werden, zou dit proces voor b -lactam antibiotica en thalidomide aanzienlijk sneller kunnen verlopen dan voor andere potentiele geneesmiddelen. Toch moet er eerst afgewacht worden of deze geneesmiddelen bij de mens eenzelfde postitief effect op de ziekte hebben. Klinische studies om dit aan te tonen zijn momenteel al lopende in Amerika.

Deze tekst werd geschreven door Joke Dhondt en Diether Lambrechts. Joke werkt momenteel als doctoraatsstudente en Diether als postdoctoraal onderzoeker aan het Centrum voor Transgene Technologie (CTG) van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) aan de Katholieke Universiteit Leuven (KUL).

Voor bijkomende lectuur wensen we te verwijzen naar twee recente en zeer goede overzichtsartikels recent door ALS-experts gepubliceerd:

Boillee S, Vande Velde C, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron. 2006 Oct 5;52(1):39-59.

Pasinelli P, Brown RH. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nat Rev Neurosci. 2006 Sep;7(9):710-23.

Share