Box 2 Dierlijke modellen voor ALS

09-04-2013

Box 2 Dierlijke modellen voor ALS. Onderdeel van: The Changing Scene of ALS

Wim Robberecht & Thomas Philips
Nature Reviews Neuroscience 14248-264 (April 2013)doi:10.1038/nrn3430

Verscheidene SOD1 knaagdieren modellen werden reeds aangemaakt. Die dieren ontwikkelen op volwassen leeftijd een fataal fenotype dat gekarakteriseerd wordt door spierontzenuwing, astrocytische en microgliale activering (dat betekent dat ze reactief worden met een gamma van mogelijke gevolgen), en een verlies van motorische neuronen in het lumbale (onderaan gelegen) ruggenmerg. Overexpressie van mutant SOD1 is nodig om het fenotype te veroorzaken en is een waarschuwingssignaal voor dit model. Het kan experimentele artefacten (bijverschijnselen) inleiden en maakt het gebruik van controles op ‘wild types’ van SOD1-overexpressie noodzakelijk. Ondanks het een uitstekend model is, blijft het toch nog aan te tonen dat de bevindingen die verkregen werden uit het mutante SOD1 model ook toepasbaar zijn voor andere vormen van familiale ALS ( (fALS) of van sporadische ALS (sALS). Dit muismodel werd in het bijzonder bekritiseerd voor zijn beperkte waarde als voorspeller in termen van potentiële therapieën. Nochtans zouden verschillen in het ontwerp van muistrials tegenover menselijke trials de meeste van die discrepanties kunnen verklaren. Het tijdstip van opstarten van de behandeling -bij de muis is dat soms al zo vroeg als 7 dagen prenataal (voor de geboorte) en bij mensen kan dat maanden zelfs jaren zijn na het opduiken van de eerste verzwakking zijn– en de heterogeniteit van ALS types of van ALS-patiënten kunnen een aantal van die verschillen uitmaken.

Het effect van het verlies van de proteïne TDP43 (TAR DNA-bindende proteïne 43: een cellulaire proteïne die bij mensen gecodeerd wordt door het TARDBP gen) werd bestudeerd aan de hand van diverse modellen. Bij fruitvliegen bracht toediening van TDP43 het ontstaan van een neuromusculair fenotype tot stand en bij zebravissen gaf TDP 43 toediening aanleiding tot verkorte axonen met verstoorde vertakkingen. Bij muizen is een homozygote weglating van TARDBP, dat TDP43 uitdrukt, dodelijk. (Homozygoot: twee identieke kopieën van een gen in een chromosomenpaar.) Vreemd genoeg ontwikkelen heterozygote knock-out muizen lichte motorische disfuncties. (Heterozygoot: op een bepaalde plaats op de chromosomen twee verschillende kopieën. Knock-out muis: een genetisch samengestelde muis waarin wetenschappers een bepaald gen uitgeschakeld hebben, knock-out, en vervangen hebben door een artificieel stuk DNA.) Selectieve weglatingen van TDP43 uit motorische neuronen leidt tot verlies van motorische neuronen; waarbij die laatste ontdekking zorgt voor sterke bijdrage aan een functieverlies in het mechanisme van degeneratie van motorische neuronen.

Om de effecten van TDP43 te bestuderen werden meerdere gistmodellen en zebravis modellen gegenereerd. In het gisttype Caenorhabditis elegans en in het zebravis model leidt overexpressie van mutant TDP43 tot grotere abnormaliteiten dan overexpressie bij het wild type, het type dat in de vrije natuur voorkomt. Maar het voortbrengen van betrouwbare knaagdiermodellen van TDP43 toxiciteit bleek moeilijk te zijn (waarvan een referentie wordt opgegeven). Overexpressie van mutant of van wild type TDP43 in knaagdieren leidt zowel tot een fenotype dat voornamelijk bestaat uit corticale abnormaliteiten en, in sommige instanties, (minieme) betrokkenheid van lagere motorische neuronen. Hun betekenis als ALS-model is onzeker. In sommige knaagdiermodellen veroorzaken overexpressie van zelfs wild type TDP43 een buitengewoon agressieve ziekte die een vroege dood inleidt. Het is interessant dat adenovirus-geassocieerde mediërende expressies van TDP43 in het cervicale ruggenmerg van Java apen progressief verlies van motorische neuronen inleidden. Een ratmodel dat onder bepaalde voorwaarden TDP43 uitdrukt waarin TDP43 uitgedrukt wordt in het volwassen stadium gedurende slechts een beperkte periode vertoonde een snelle progressieve afname van motorische functie. Opvallend daarbij was dat er een uitgesproken herstel volgde op het stoppen van de TDP43 expressie in het stadium waarin verlamming optrad, wat suggereerde dat motor neuronen ziekte omkeerbaar is, tenminste in die specifiek experimentele situatie.

Uitschakelen van FUS (RNA bindende proteïne) bij muizen is dodelijk of veroorzaakt een fenotype dat niet gerelateerd is met neurodegeneratie, afhankelijk van de genetische achtergrond. Neuronen uit de hippocampus van de hersenen van FUS knock-out muizen hebben een gereduceerde densiteit van de ruggengraat en afwijkingen in de morfologie van de ruggengraat. Bij ratmodellen leidde conditionele overexpressie van FUS meer nog dan de expressie van wildstam FUS tot verlies van corticale, hippocampale en motorische neuronen, met ontzenuwing en verlamming. Transgenetische muizen die overexpressie vertonen van wildstam menselijke FUS ontwikkelen een agressieve motor neuronen degeneratie, die gekarakteriseerd wordt door bolvormig en verstrengeld gevormde FUS-positieve inclusies in motorische neuronen. De waarde van die modellen in de bestudering van ALS dient nog aangetoond te worden.

 

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Nature Reviews Neuroscience

Share