De genetische oorzaak van ALS doorgronden

02-07-2019

Hoewel er momenteel geen genezing bestaat voor ALS, worden verscheidene therapieën, zoals spraak- en taaltherapie en fysiotherapie, gebruikt om de symptomen onder controle te houden, en werd één geneesmiddel, riluzol, dat dient om het ziekteverloop te vertragen, goedgekeurd.

Er is dus ruimte voor en grote behoefte aan nieuwe behandelingsopties voor ALS. Eén opkomende innovatieve benadering voor neurodegeneratieve ziektes is gentherapie – zo werd Zolygensma van Novartis afgelopen maand goedgekeurd voor spinale musculaire atrofie (SMA), een ziekte die vergelijkbaar is met ALS –, wat suggereert dat deze aandoeningen een genetische basis hebben.

De DNA-mutaties die mee aan de basis liggen van een waaier van neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ALS, zijn al vele jaren gekend, maar na 10 jaar onderzoek hebben Australische wetenschappers een keerpunt bereikt met de ontdekking van de manier waarop mutaties werken; ze zetten een inflammatoire respons in cellen in gang die vergelijkbaar is met een antivirale respons, wat leidt tot celdood en uiteindelijke schade aan neuronen.

Normaal gezien levert DNA een blauwdruk voor RNA, dat een soort barcode heeft, waardoor een immuuncel het kan onderscheiden van een vreemde cel, maar ten gevolge van mutaties kan het RNA als vreemd worden 'herkend'. De onderzoekers van de Universiteit van Adelaide en het Victor Change Research Institute, Sydney, ontdekten dit toen ze werkten met het experimentele model van een fruitvlieg.

"Dit brengt een autoinflammatoire respons teweeg die op een antivirale respons lijkt en die leidt tot neuronale afbraak en neuronaal afsterven, wat op termijn progressieve neurologische schade veroorzaakt", legt Robert Richards uit, professor Genetica aan de School of Biological Sciences van de Universiteit van Adelaide.

Richards zegt verder: "Als het nieuwe mechanisme dat we hebben ontdekt correct blijkt te zijn, zal dat het onderzoeksveld transformeren. Het zal een andere denkwijze over deze ziektes opleveren en nieuwe opportuniteiten bieden voor medische interventie".

Het is mogelijk dat bestaande autoinflammatoire geneesmiddelen remmend zouden kunnen werken op de antivirale respons waarvan we nu weten dat hij de symptomen van ALS en andere neurodegeneratieve aandoeningen veroorzaakt.

Genetische tests als hulp bij de ALS-diagnose

Dankzij dit begrip van de genetische mutaties die ten grondslag liggen aan ALS, hebben onderzoekers aan het King’s College London (KCL) en het Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust genetische tests ontwikkeld om genetische mutaties te identificeren die volgens hun bevindingen de oorzaak waren van sommige types van ALS. Ze kunnen zodoende een diagnose stellen voor deze patiënten en nuttige informatie leveren voor behandelingsplannen.

De genen in kwestie waren SOD1, TARDBP en C9orf72; de locatie van het laatstgenoemde werd voor het eerst vastgesteld door de KCL-onderzoeksgroep. Deze genen werden geïdentificeerd met behulp van sequencingtechnologie aan de hand van DNA dat werd gedoneerd door patiënten en hun familie.

De 'pre-implantatie genetische diagnose'-test (PGD) spitst zich toe op het SOD1-gen en "biedt dragers van een gemuteerd gen de gelegenheid het niet aan hun kinderen door te geven", zo stelt KCL-professor en leidend onderzoekers Chris Shaw.
Shaw besluit: "Het identificeren van genetische mutaties die verband houden met ALS verbetert de diagnose en betekent dat families die risico lopen kunnen worden gescreend en geadviseerd".

"Hoe meer we te weten komen over fundamentele moleculaire mechanismen, hoe dichter we komen bij effectieve therapieën."

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Pharmaceutical Technology 

Share