Eerste dosis voor SOD1-ALS-patiënt in onderzoek naar de gentherapie AMT-162

EPISOD1 rekruteert momenteel patiënten met SOD1-genmutaties op vier sites in de VS

Een eerste patiënt kreeg een dosis toegediend in een fase 1/2 klinisch onderzoek naar AMT-162, de eenmalig toegediende gentherapie die wordt ontwikkeld door uniQure voor de behandeling van ALS die wordt veroorzaakt door mutaties in het SOD1-gen, een variant van de ziekte die we kennen als SOD1-ALS.

Het open-label EPISOD1 klinisch onderzoek (NCT06100276) rekruteert momenteel deelnemers op vier sites in de VS. Daaraan zullen wellicht begin volgend jaar nog zeven sites worden toegevoegd. De studie onderzoekt drie verschillende dosisniveaus van AMT-162 en gaat na of het middel veilig en goed verdraagbaar en of het de ziektevoortgang kan vertragen.

“We zijn opgetogen dat we deze eerste dosis kunnen aankondigen”, zegt Walid Abi-Saab, MD en Chief Medical Officer van uniQure.

We vinden mutaties van het SOD1-gen terug bij zowat 20% van de mensen met familiale ALS, en 2% van de mensen met het sporadische type van de ziekte, bij wie de kwaal dus niet in de familie zit. De mutaties leiden tot mis gevouwen versies van het SOD1- eiwit, wat op zijn beurt leidt tot klontering.

Deze eiwitklonters stapelen zich dan op in de motorneuronen, de zenuwcellen die de vrijwillige bewegingen in het lichaam controleren. Als gevolg van de schade die dit veroorzaakt, gaan de patiënten lijden aan progressieve spierzwakte, zodat ze gaandeweg niet meer kunnen bewegen, spreken, slikken en ademen.

Fase 1/2 klinisch onderzoek naar drie dosisniveaus van AMT-162

AMT-162 lag vorig jaar onder licentie bij Apic en maakt gebruik van een adeno-geassocieerd virus of AAV-gebaseerd transportmiddel om microRNA af te leveren — een kort segment van genetisch materiaal — dat zich bindt met de molecule die de instructies draagt om SOD1 aan te maken en het ter afbraak wegstuurt. Dit moet het aantal mis gevouwen eiwitten reduceren en aldus de ziektevoortgang remmen of zelfs een halt toeroepen.

De therapie wordt toegediend in de vorm van een eenmalige injectie in het spinale kanaal (intrathecaal). Bij twee mannen met SOD1-ALS die de behandeling kregen tijdens een proof-of-concept-studie bleek de gentherapie veilig in combinatie met een immuno-onderdrukkend middel, dat immuunresponsen tegen de virale vector voorkwam. Bij één van deze mannen leidde dit tot een voorbijgaande reductie van SOD1 in het ruggenmerg en verbeteringen in het rechterbeen. Bij de andere man bleef de ziekte gedurende een jaar stabiel. 

“We zijn ervan overtuigd dat onze nieuwe, op AAV gebaseerde gentherapiekandidaat de voordelen van een eenmalige toediening kan combineren met het potentieel van het gedifferentieerd efficiëntieprofiel dat vereist is voor dergelijke [slopende] ziekte”, aldus Abi-Saab.

Het EPISOD1-onderzoek rekruteert zowat 20 volwassenen die een genetische SOD1-ALS-diagnose kregen. De uitverkorenen vertonen schadesymptomen in de onderste motorneuronen, die via het ruggenmerg met de spieren in verbinding staan; en eventuele schade aan de bovenste motorneuronen, die signalen uitzenden van de hersenen naar het ruggenmerg.

De patiënten zullen worden onderverdeeld in drie groepen, die elk één enkele en per groep steeds sterkere dosis AMT-162 zullen krijgen. De deelnemers krijgen ook immuno-onderdrukking, die voor en na de gentherapie wordt gegeven en tot vijf jaar daarna wordt opgevolgd.

Het hoofddoel is aan de hand van het aantal nevenwerkingen en de ernst ervan na te gaan hoe veilig de therapie is. Tot de secundaire maatstaven behoren mogelijke immuunresponsen op AMT-162 en veranderingen qua longfunctie, spierkracht, en de bloedniveaus van neurofilament lichte ketting, een biomerker van zenuwcelschade.

We zijn ervan overtuigd dat onze nieuwe, op AAV gebaseerde gentherapiekandidaat de voordelen van een eenmalige toendiening kan combineren met het potentieel van het gedifferentieerd efficiëntieprofiel dat vereist is voor dergelijke [slopende] ziekte.

De onderneming onderzoekt ook gentherapiekandidaten tegen de ziekte van Huntington, epilepsie van de temporale kwab en de ziekte van Fabry. Twee van deze studies zijn net als EPISOD1 open-label-onderzoeken, terwijl de Huntington-studie een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek is. Open-label betekent dat zowel de deelnemers als de onderzoekers weten woe precies de behandeling krijgt.

“Dit vormt ons derde klinische gentherapieprogramma van dit ontwerptype. Ons doel blijft zo snel mogelijk proof-of-concept-gegevens te genereren op basis van degelijke biomerkers, om dan weer zo snel mogelijk tot behandelingen te komen”, aldus nog Abi-Saab.

AMT-162 heeft zowel een weesgeneemiddelentoewijzing als een sneltrajecttoewijzing gekregen van het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS. Dit vormt een mooie stimulans voor de ontwikkeling van de therapie.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today