Experimenteel antilichaam GNK301 is veelbelovend bij de behandeling van ALS

24-01-2023

Een viraal eiwit genaamd HERV-K ENV is vaak detecteerbaar in de vloeistof rond de
hersenen van mensen met ALS, en is giftig voor zenuwcellen, zo blijkt uit een nieuwe studie.

Het blokkeren van dit eiwit met het experimentele antilichaam GNK301 van GeNeuro
verminderde echter deze toxische effecten in cel- en diermodellen van de ziekte, wat erop
wijst dat het een veelbelovende behandelingsaanpak kan zijn voor mensen met ALS.

De studie "HERV-K enveloppe in spinale vloeistof van ALS is toxisch" werd gepubliceerd in
de Annals of Neurology. Het werk is het resultaat van een samenwerking tussen GeNeuro
en het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, onderdeel van de National
Institutes of Health (NIH).

"Deze publicatie onderstreept de relevantie van GeNeuro's benadering van sporadische ALS
via haar nieuwe monoklonale antilichaam dat de neurotoxische effecten van het HERV-K
ENV-eiwit remt, een endogeen toxine dat wordt gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof
van patiënten," zei Hervé Perron, PhD, wetenschappelijk directeur van GeNeuro, in een
persbericht van het bedrijf.

Ongeveer 8% van het menselijk genoom is technisch gezien niet menselijk; de genetische
code bevat een aantal endogene retrovirussen, waarbij stukjes viraal DNA van
prehistorische infecties in het menselijk genoom zijn geïntegreerd. Lang afgedaan als "junk
DNA", onthult nieuw bewijsmateriaal de vele rollen die deze stukjes viraal DNA spelen in de
menselijke ontwikkeling en ziekte.

Human endogenous retrovirus K, of HERV-K, bevat de genetische code om een
enveloppe-eiwit te maken - zo genoemd omdat het gewoonlijk fungeert als de buitenste schil
van het virus. Gewoonlijk wordt het HERV-K ENV-eiwit niet in menselijke cellen aangemaakt,
maar recentelijk is gebleken dat het bij mensen met ALS kan worden geactiveerd. Hoe het
kan bijdragen tot de ziekte is onduidelijk.

Uit eerder werk is gebleken dat het HERV-K ENV-eiwit aantoonbaar is in hersenmonsters
van ALS-patiënten. Hier hebben wetenschappers van GeNeuro en het NIH getest of het
eiwit ook aanwezig is in het cerebrospinaal vocht (CSF), de vloeistof die de hersenen en het
ruggenmerg omgeeft.

Deelnemers aan de studie hadden sporadische ALS

De onderzoekers controleerden op HERV-K ENV in het cerebrospinaal vocht van 14
mensen met sporadische ALS en 10 gezonde vrijwilligers. Het virale enveloppe-eiwit werd
ontdekt bij 11 van de ALS-patiënten en slechts bij één van de gezonde vrijwilligers.

In eerste celexperimenten behandelden de onderzoekers neuronen met toenemende
hoeveelheden van het viraal omhullend eiwit. De behandeling verminderde het totale aantal
neuronen tot 40%, en de overlevende neuronen waren minder elektrisch actief en hadden
kortere neurieten (de draadvormige uitsteeksels die zenuwcellen gebruiken om zich met
elkaar te verbinden).

Met name de medebehandeling met GN-K01, een antilichaam dat is ontworpen om zich te
binden aan het omhullende eiwit, kon deze neurotoxische effecten in de celmodellen
voorkomen. Experimenten waarbij het enveloppe eiwit plus antilichaam in de hersenen van
muizen werd geïnjecteerd, leverden soortgelijke resultaten op.

Deze resultaten wijzen erop dat de toxische effecten van HERV-K ENV worden veroorzaakt
door de fysieke interactie van het eiwit met zenuwcellen, die kunnen worden geblokkeerd
doordat het antilichaam zich aan het eiwit hecht.

De wetenschappers testten ook of het CSF van elk van de ALS-patiënten neurotoxisch was
in celexperimenten. Verschillende monsters waren neurotoxisch, hoewel er geen duidelijk
verband was tussen neurotoxiciteit en het niveau van HERV-K ENV.

"Terwijl de toxiciteit van het recombinante (in het laboratorium gemaakte) eiwit
concentratieafhankelijk was, in de tijd toenam en gepaard ging met functionele tekorten die
werden waargenomen door elektrofysiologische afwijkingen, liep de toxiciteit van de liquor
niet parallel met de concentraties van het enveloppe eiwit¨, schreven de onderzoekers.

Opmerkelijk is echter dat in twee van de drie meest toxische CSF-monsters de toevoeging
van GN-K01 de toxische effecten van het monster kon verminderen. Dit wijst erop "dat de
waargenomen neurotoxiciteit [van de CSF monsters] specifiek was voor Env, aangezien het
werd geblokkeerd door een monoklonaal antilichaam specifiek voor het Env-eiwit", schreven
de onderzoekers.

In volgende experimenten onderzochten de onderzoekers naar eiwitten op
zenuwcelmembranen die fysiek interageren met het HERV-K ENV-eiwit, en zij
identificeerden er twee: CD98HC en beta-one integrine. Het gebruik van een antilichaam om
de CD98HC-receptor te blokkeren zou de neurotoxiciteit veroorzaakt door het omhullende
eiwit kunnen verminderen, wat erop wijst dat deze receptor een mediator is van de
neurotoxische effecten van het virale eiwit.

Meer studies verwacht

De onderzoekers voerden ook een breed onderzoek uit naar cellulaire routes die betrokken
zijn bij de toxische respons en identificeerden er verschillende als veelbelovende kandidaten
voor toekomstige mechanistische studies - namelijk GSK3-beta, retinoïnezuurreceptor,
cyclisch AMP en oxidatieve stressroutes. Het team merkte op dat ook andere mechanismen
betrokken kunnen zijn bij de toxische effecten van het eiwit.

De wetenschappers concludeerden dat het HERV-K ENV eiwit "extracellulair vrijkomt in het
CSF van patiënten met ALS en neurotoxiciteit kan veroorzaken via interacties met CD98HC
en de bijbehorende secundaire signaalwegen".

"Verdere karakterisering van deze mechanismen kan helpen aanvullende therapeutische
doelen te identificeren," voegden ze eraan toe.

Het bedrijf heeft al een antilichaam gemaakt dat op grote schaal kan worden geproduceerd
voor klinische tests, en is op zoek naar potentiële partners voor de klinische ontwikkeling
van GNK301.

"We willen nu zo snel mogelijk vooruitgang boeken om te voorzien in wat een behandeling
zou kunnen zijn die de vooruitzichten voor patiënten verandert," voegde Perron eraan toe.

Vertaling: Ann Bracke
Bron: ALS News Today
 

Share