Anticorps expérimental GNK301 est prometteur dans le traitement de SLA

Une protéine virale appelée HERV-K ENV est souvent traçable dans le fluide qui entoure le cerveau de personnes atteintes de SLA, et est toxique aux cellules nerveuses, comme le démontre une nouvelle étude. 

Toutefois, le blocage de cette protéine à l’aide de l’anticorps expérimental de GeNeuro GNK301 a réduit les effets toxiques dans des modèles cellulaires et animals de la maladie indiquant que cela peut etre un traitement prometteur pour des personnes atteintes de SLA.

L’étude “HERV-K enveloppe dans le liquide céphalo-rachidien de SLA est toxique” a été publiée dans les Annales de Neurologie. Le travail résulte d’une collaboration entre GeNeuro et le l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, qui fait partie des National Institutes of Health (NIH).

« Cette publication souligne la pertinence de l'approche de GeNeuro dans la SLA sporadique via son nouvel anticorps monoclonal qui inhibe les effets neurotoxiques de la protéine HERV-K ENV, une toxine endogène détectée dans le liquide céphalo-rachidien des patients », Hervé Perron, PhD, directeur scientifique de GeNeuro, a déclaré dans un communiqué de presse de la société.

Environ 8 % du génome humain n'est pas humain, techniquement ; le code génétique contient un certain nombre de rétrovirus endogènes, où des fragments d'ADN viral provenant d'infections préhistoriques se sont intégrés dans le génome humain. Longtemps qualifié d'« ADN indésirable », de nouvelles preuves révèlent les nombreux rôles que ces morceaux d'ADN viral jouent dans le développement humain et la maladie.

Le rétrovirus endogène humain K, ou HERV-K, contient le code génétique pour fabriquer une protéine d'enveloppe - ainsi nommée parce qu'elle agit généralement comme l'enveloppe externe du virus. Habituellement, la protéine HERV-K ENV n'est pas produite dans les cellules humaines, mais des preuves récentes ont montré qu'elle peut être activée chez les personnes atteintes de SLA. Comment il peut contribuer à la maladie n'a pas été clair.

Des travaux antérieurs ont établi que la protéine HERV-K ENV est détectable dans des échantillons de cerveau de patients SLA. Ici, les scientifiques de GeNeuro et du NIH ont testé si la protéine est également présente dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière

Des participants à l’étude souffraient de SLA sporadique 

Les chercheurs ont contrôlé le HERV-K ENV dans le CSF de 14 personnes souffrant de SLA sporadique ainsi que 10 volontaires en bonne santé. La protéine d’enveloppe virale a été détectée auprès de 11 des patients SLA, et seulement un des volontaires en bonne santé. 

Dans les expériences cellulaires initiales, les chercheurs ont traité les neurones avec des quantités croissantes de la protéine d'enveloppe virale. Le traitement a réduit le nombre total de neurones jusqu'à 40 %, et les neurones survivants étaient moins actifs électriquement et avaient des neurites plus courts (les projections en forme de fil que les cellules nerveuses utilisent pour se connecter les unes aux autres).

Notamment, un co-traitement avec GN-K01, un anticorps conçu pour se lier à la protéine d'enveloppe, pourrait prévenir ces effets neurotoxiques dans les modèles cellulaires. Des expériences réalisées en injectant la protéine d'enveloppe plus un anticorps dans le cerveau de souris ont donné des résultats similaires.

Ces résultats impliquent que les effets toxiques de HERV-K ENV sont médiés par la protéine interagissant physiquement avec les cellules nerveuses, qui pourraient être bloquées par l'anticorps adhérant à la protéine à la place.

Les scientifiques ont également testé si le LCR de chacun des patients SLA était neurotoxique dans des expériences cellulaires. Plusieurs des échantillons étaient neurotoxiques, bien qu'il n'y ait pas d'association claire avec la neurotoxicité et les niveaux de HERV-K ENV.

"Alors que la toxicité de la protéine recombinante (fabriquée en laboratoire) dépendait de la concentration, progressait avec le temps et était associée à des déficits fonctionnels observés par des anomalies électrophysiologiques, la toxicité du LCR n'était pas parallèle aux concentrations de la" protéine d'enveloppe, les chercheurs a écrit.

Notamment, cependant, dans deux des trois échantillons de LCR les plus toxiques, l'ajout de GN-K01 pourrait réduire les effets toxiques de l'échantillon. Cela indique « que la neurotoxicité observée [des échantillons de LCR] était spécifique à Env, car elle était bloquée par un anticorps monoclonal spécifique à la protéine Env », ont écrit les chercheurs.

Dans des expériences ultérieures, les chercheurs ont recherché des protéines sur les membranes des cellules nerveuses qui interagissaient physiquement avec la protéine HERV-K ENV, et ils en ont identifié deux : CD98HC et l'intégrine bêta-un. L'utilisation d'un anticorps pour bloquer le récepteur CD98HC pourrait réduire la neurotoxicité causée par la protéine d'enveloppe, impliquant ce récepteur comme médiateur des effets neurotoxiques de la protéine virale..

D’autres études prévues 

Les chercheurs ont également effectué un large criblage des voies cellulaires impliquées dans la réponse toxique, en identifiant plusieurs comme candidats prometteurs pour de futures études mécanistes - à savoir GSK3-bêta, récepteur de l'acide rétinoïque, AMP cyclique et voies de stress oxydatif. L'équipe a noté que d'autres mécanismes peuvent également être impliqués dans la médiation des effets toxiques de la protéine.

Les scientifiques ont conclu que la protéine HERV-K ENV "est libérée de manière extracellulaire dans le LCR des patients atteints de SLA et peut médier la neurotoxicité via des interactions avec CD98HC et les voies de signalisation secondaires associées".

"Une caractérisation plus poussée de ces mécanismes pourrait aider à identifier des cibles thérapeutiques supplémentaires", ont-ils ajouté.

La société a déjà créé un anticorps pouvant être fabriqué à grande échelle pour des tests cliniques et recherche des partenaires potentiels pour le développement clinique de GNK301.

"Nous voulons maintenant aller de l'avant le plus rapidement possible pour fournir ce qui pourrait être un traitement qui change les perspectives des patients", a ajouté Perron.

Traduction: Eric Kisbulck
Source: ALS News Today