FDA zette vraagtekens bij werkzaamheid en kwaliteit van NurOwn in aanloop naar hoorzitting

27 september 2023

FDA zette vraagtekens bij werkzaamheid en kwaliteit van NurOwn in aanloop naar hoorzitting

Adviespanel bekeek of gegevens goedkeuring stamceltherapie voor ALS ondersteunen.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft haar grootste zorgen gedeeld
over de gegevens die beschikbaar zijn voor NurOwn, de experimentele stamceltherapie voor
ALS van BrainStorm Cell Therapeutics.

Volgens een nieuw briefing document van de FDA is het agentschap van mening dat de
huidige beschikbare klinische gegevens geen substantieel bewijs leveren voor de effectiviteit
van NurOwn bij mensen met ALS. Er wordt ook bezorgdheid geuit over de vraag of
BrainStorm de therapie op betrouwbare wijze kan produceren.

Het document werd vrijgegeven voorafgaand aan een vergadering van de adviescommissie
van de FDA over de werkzaamheid van NurOwn, die op 27 september plaatsvond.

BrainStorm: 'Vloer effect' reden voor falen NurOwn in Fase 3 ALS studie

De NurOwn behandeling bestaat uit het oogsten van mesenchymale stamcellen (MSCs) uit
het beenmerg van een patiënt. De stamcellen worden in een laboratorium zodanig
gemanipuleerd dat ze veel signaalmoleculen afscheiden die de groei van zenuwcellen
bevorderen. Vervolgens worden de cellen teruggegeven aan de patiënt via injecties in het
wervelkanaal.

Eind vorig jaar weigerde de FDA de aanvraag van BrainStorm voor goedkeuring van
NurOwn als behandeling voor ALS in overweging te nemen.

Het bedrijf maakte toen gebruik van de "file over protest" procedure van de FDA om het
agentschap te vragen de aanvraag toch te beoordelen en een definitief besluit van het
agentschap over NurOwn wordt in december verwacht.

Tijdens de vergadering van het adviescomité beoordeelde een panel van deskundigen de beschikbare gegevens over NurOwn en doet een aanbeveling aan de FDA. Het panel boog
zich over twee vragen: Zijn de gegevens die zijn ingediend ter ondersteuning van
NurOwn "substantieel bewijs van effectiviteit dat voldoet aan de goedkeuringsnorm"? Zo
niet, bespreek dan de "mogelijke ontwerpen" die nodig zijn in een toekomstig onderzoek om
dergelijk bewijs te produceren.

De FDA is niet verplicht zich te houden aan de adviezen van adviescommissies, maar volgt
ze meestal wel op.

In haar briefing herhaalde de FDA een belangrijke zorg die ze had geuit toen ze aanvankelijk
weigerde om de aanvraag van BrainStorm voor NurOwn in overweging te nemen: de huidige
beschikbare klinische onderzoeksgegevens tonen niet aan dat de therapie werkt om de ALS
progressie te vertragen zoals bedoeld.

BrainStorm sponsorde een fase 3 klinisch onderzoek (NCT03280056) dat NurOwn
vergeleek met een placebo bij 189 mensen met ALS die snelle progressie vertoonden.
Het onderzoek hoopte aan te tonen dat NurOwn de ziekteprogressie vertraagde, zoals
gemeten door veranderingen in de tijd in een maat voor de ernst van de ziekte, de ALS
Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R).
Het onderzoek toonde echter geen significant verschil tussen patiënten die NurOwn of een
placebo kregen. Ook andere metingen van ziekteprogressie lieten over het algemeen geen
verschillen zien tussen de twee groepen.

BrainStorm heeft aangevoerd dat de negatieve resultaten van het onderzoek verklaard
kunnen worden door een "vloereffect" in verband met de ALSFRS-R-schaal. Sommige
patiënten met een verder gevorderde ziekte zouden ALSFRS-R scores hebben gehad die zo
laag waren dat ze niet zinvol lager konden worden, zodat statistische analyses niet in staat
waren om de ziekteprogressie bij deze patiënten nauwkeurig vast te stellen.

Het bedrijf voerde post-hoc analyses uit - statistische tests die zijn ontworpen en worden
uitgevoerd nadat het onderzoek is beëindigd en alle gegevens zijn verzameld - waarbij
onderzoekers ofwel patiënten met een potentieel vloereffect uitsloten of alleen patiënten met
een minder ver gevorderde ziekte bevatten.Deze analyses waren over het algemeen positief en suggereerden dat NurOwn de ziekteprogressie vertraagde in vergelijking met een placebo.

FDA zet vraagtekens bij 'vloereffect’ en andere bevindingen die de werkzaamheid
van NurOwn moeten aantonen

Volgens de FDA zijn deze analyses echter niet voldoende om aan te tonen dat de therapie
effectief is. Ten eerste merkt het agentschap op dat post hoc analyses zoals deze "in het
algemeen een hoog risico hebben op het vinden van vals positieve resultaten", omdat de
tests worden uitgevoerd op gegevens die al beschikbaar zijn.

"Dergelijke verkennende analyses bieden weinig vertrouwen waarop regelgevende
beslissingen kunnen worden gebaseerd en hoewel ze kunnen dienen om hypotheses te
genereren die in toekomstige onderzoeken kunnen worden getest, kunnen ze negatieve
resultaten in een goed gecontroleerd onderzoek niet compenseren", schreef de FDA.

Bovendien zegt het agentschap dat het in zijn analyse van de gegevens geen bewijs van
een "vloereffect" heeft gevonden. Als een dergelijk effect aanwezig zou zijn, zou verwacht
worden dat ALSFRS-R scores een plateau zouden bereiken wanneer ze niet lager zouden
kunnen worden.

In de analyse van de FDA veranderden deze scores voortdurend in de loop van het
onderzoek, zelfs bij patiënten die volgens BrainStorm een "vloereffect" hadden.
In feite suggereren de gegevens dat ALSFRS-R scores iets sneller verslechterden bij
patiënten die NurOwn kregen dan een placebo, en de totale verandering in scores was
vergelijkbaar tussen de twee groepen.

Gezamenlijk tonen deze gegevens aan dat "het gebrek aan werkzaamheid van NurOwn ten
opzichte van placebo niet kan worden verklaard door een vloereffect", aldus het
FDA-document.

Het bureau merkte ook op dat in de loop van het zes maanden durende onderzoek 10
patiënten die NurOwn kregen overleden, vergeleken met 3 die een placebo kregen. Hoewel
de studie niet was ontworpen om de overleving te beoordelen, zei het agentschap dat deze
bevinding "suggereert dat NurOwn niet effectief is op de overleving van patiënten met
ALS".

FDA maakt zich zorgen over de consistentie en kwaliteit van de productie van
NurOwn

Naast zorgen over de werkzaamheid van NurOwn, uitte de FDA ook zorgen over het
vermogen van BrainStorm om de therapie consistent te produceren. Volgens de FDA is
BrainStorm er niet in geslaagd om aan te tonen dat het de gemodificeerde stamcellen die
gebruikt worden voor NurOwn consistent kan produceren, waarbij het opmerkt dat het aantal
geproduceerde cellen, evenals de hoeveelheid signaalmoleculen die de cellen aanmaken,
per partij verschilt om onduidelijke redenen.

"FDA maakt zich zorgen over de consistentie van het productieproces en mogelijke bronnen
van productvariabiliteit", schreef het agentschap.

In het briefing document wordt opgemerkt dat een evaluatie van de productie- en
kwaliteitscontrole gegevens van BrainStorm nog gaande is en dat de komende vergadering
van het adviescomité zich voornamelijk zal richten op vragen over de aangetoonde
werkzaamheid van de therapie in klinische onderzoeken.

"FDA erkent de dringende behoefte aan aanvullende effectieve behandelingen voor ALS.
Tegelijkertijd omvatten de cruciale wettelijke vereisten voor de goedkeuring van
geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen substantieel bewijs van effectiviteit en
bewijs van veiligheid, en het aantonen van adequate productkwaliteit," schrijft het.

"Tijdens deze bijeenkomst van het adviescomité wilde de FDA input van het comité krijgen
over de vraag of de beschikbare gegevens kunnen worden beschouwd als substantieel
bewijs van effectiviteit om wettelijke goedkeuring van NurOwn voor de behandeling van
ALS te ondersteunen."

Vertaling: Ann Bracke
Bron: ALS News Today